Información Basica del medicamento
| Principio activo: | AGALSIDASA BETA |
| Codigo Nacional: | 961631 |
| Codigo Registro: | 1188001 |
| Nombre de presentacion: | FABRAZYME 35MG 1 VIAL polvo 7ML SOL PERFUSION |
| Laboratorio: | GENZYME EUROPE, BV |
| Fecha de autorizacion: | 2001-08-31 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2001-08-31 |
Toda la información del medicamento
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
Cada vial de Fabrazyme contiene 35 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables , cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) de agalsidasa beta. La solución reconstituida tiene que diluirse posteriormente (ver apartado 6.6).
La agalsidasa beta es una forma recombinante de la -galactosidasa A humana y se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario de hámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante así como la secuencia nucleótida que la codificó son idénticas a las de la forma natural de la -galactosidasa.
Polvo para concentrado para solución para perfusión. Liofilizado de color blanco a blanquecino.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Fabrazyme está indicado como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de -galactosidasa A).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Fabrazyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry u otras enfermedades metabólicas hereditarias.
La dosis recomendada de Fabrazyme es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Para las instrucciones de preparación y administración, ver sección 6.6.
En los ensayos clínicos se han empleado pautas posológicas alternativas. En uno de estos ensayos , después de una dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, la administración de 0,3 mg/kg cada 2 semanas podría mantener el aclaramiento de GL-3 en determinados tipos celulares en algunos pacientes; sin embargo, no se ha establecido la relevancia a largo plazo de estos hallazgos (ver apartado 5.1).
La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.
No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Fabrazyme en pacientes mayores de 65 años, por lo que actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes.
Pacientes pediátricos No se han realizado estudios en niños de 0 a 7 años de edad, por lo que actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes, ya que la seguridad y la eficacia aún no han sido establecidas. No es necesario modificar la dosis en niños de 8 a 16 años de edad.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) frente al principio activo o alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Puesto que la agalsidasa beta (-galactosidasa A humana recombinante o r-hGAL) es una proteína recombinante, se espera el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual. La mayoría de pacientes desarrolló anticuerpos IgG a la r-hGAL, principalmente en los 3 meses posteriores a la primera perfusión de Fabrazyme. Con el tiempo, la mayoría de pacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos (basada en una reducción 4 veces en los títulos desde el pico de medición máximo hasta la última medición(40% de los pacientes), o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación (RIPA)) (14% de los pacientes) o bien mostraron una meseta (35% de los pacientes).
Los pacientes con anticuerpos a la r-hGAL tienen más posibilidades de experimentar reacciones asociadas con la perfusión (RAP) definidas como cualquier efecto adverso relacionado que ocurra el día de la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar agalsidasa beta (ver apartado 4.8). La situacion de los anticuerpos se debe controlar con regularidad.
En los ensayos clínicos, el sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentaron al menos una reacción asociada con la perfusión (ver apartado 4.8). La frecuencia de las RAP disminuyó con el tiempo. Los pacientes que experimentaron reacciones leves o moderadas asociadas con la perfusión al ser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos, han continuado con el tratamiento tras una reducción de la velocidad de perfusión (~0,15 mg/min.; 10 mg/hora) y/o tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro producto proteico para administración intravenosa.
Un reducido número de pacientes experimentó reacciones indicativas de una hipersensibilidad inmediata (Tipo I). Si se presentan reacciones graves de tipo alérgico o anafiláctico, debe considerarse la interrupción inmediata de la administración de Fabrazyme y se iniciará el tratamiento adecuado. Se observarán los estándares actuales para el tratamiento médico de urgencia de esta situación. Con un reinicio cuidadoso de Fabrazyme, dicho fármaco se ha vuelto a administrar a los 6 pacientes que dieron positivo para anticuerpos IgE o presentaron una prueba cutánea positiva a Fabrazyme en un ensayo clínico. En este ensayo, la administración de reinicio del fármaco fue a una dosis baja y a una velocidad de perfusión menor (½ de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad inicial estándar recomendada). Una vez que el paciente tolera la perfusión, la dosis se puede aumentar hasta alcanzar la dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en función de la tolerancia.
El efecto renal del tratamiento con Fabrazyme puede ser limitado en pacientes con enfermedad renal avanzada.
No se han realizado estudios de evaluación de los efectos potenciales de Fabrazyme sobre el deterioro de la fertilidad.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, es improbable que con la agalsidasa beta se den interacciones con medicamentos mediadas por el citocromo P450.
No se debe administrar Fabrazyme con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, debido al riesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de -galactosidasa.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no señalan la existencia de efectos nocivos directos o indirectos sobre el desarrollo embrionario/fetal (ver apartado 5.3).
Fabrazyme no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Es posible que la agalsidasa beta se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice Fabrazyme.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas con Fabrazyme.
4.8 Reacciones adversas
En la siguiente tabla se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia (muy frecuentes: 1/10; frecuentes: 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes 1/1000 a < 1/100) las reacciones adversas (RAM) relacionadas con Fabrazyme, administrado a una dosis de 1 mg/kg, descritas en ensayos clínicos en un total de 168 pacientes (154 varones y 14 mujeres) tratados durante un período mínimo de una única perfusión hasta un período máximo de 5 años. La aparición de una RAM en un solo paciente se define como poco frecuente dado el número relativamente pequeño de pacientes tratados. Las RAMs notificadas solamente durante el período posterior a la comercialización también se incluyen en la siguiente tabla en una categoría de frecuencia "desconocida". Las RAMs, en cuanto a su gravedad, fueron en su mayoría leves o moderadas:
Frecuencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con Fabrazyme
Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia orgánico frecuentes desconocida Infecciones e infestaciones Trastornos del sistema inmunológico Cefalea, mareos, hiperestesia, temblor Trastornos del sistema nervioso parestesia somnolencia, Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardíacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinal es Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Para los fines de esta tabla, un 1% se define como acontecimientos que ocurren en 2 o más pacientes. La terminología de los efectos adversos se basa en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Las reacciones adversas asociadas con la perfusión consistieron sobre todo en fiebre y escalofríos. Los síntomas adicionales considerados de leves a moderados incluyeron: disnea, opresión en la garganta, molestias torácicas, rubefacción, prurito, urticaria, edema facial, edema angioneurótico, rinitis, broncospasmo, taquipnea, respiración sibilante, hipertensión, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor relacionado con la perfusión (incluyendo dolor en las extremidades), mialgia y cefalea.
Se logró controlar las reacciones asociadas con la perfusión mediante la reducción de la velocidad de perfusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/o corticosteroides. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó, como mínimo, una reacción adversa asociada con la perfusión. La frecuencia de estas reacciones adversas disminuyó con el tiempo. La mayoría de estas reacciones pueden ser atribuidas a la formación de anticuerpos IgG y/o activación del complemento. Un reducido número de pacientes mostraron anticuerpos IgE (ver apartado 4.4).
Pacientes pediátricos La escasa información sugiere que el perfil de seguridad del tratamiento con Fabrazyme en los pacientes pediátricos (mayores de 7 años) no difiere del de los adultos.
4.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis. En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo - enzimas, código ATC: A16AB04 agalsidasa beta.
La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de -galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la -galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, en último lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de las complicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares. El fundamento del tratamiento sustitutivo enzimático es restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.
Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y es captada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través de receptores de manosa 6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.
La eficacia y la seguridad de Fabrazyme fueron evaluadas en un estudio con niños; en un estudio de búsqueda de dosis; en dos estudios doble ciego controlados con placebo y una extensión abierta de uno de ellos, realizados en pacientes incluyendo varones y mujeres.
En un estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron los efectos de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg administrados una vez cada 2 semanas y 1 mg y 3 mg/kg una vez cada 2 días. Se observó una reducción de la GL-3 en el riñón, el corazón, la piel y el plasma con todas las dosis. El aclaramiento de la GL-3 en plasma fue dosis dependiente, pero fue menos consistente en la dosis de 0,3 mg/kg. Además, las reacciones asociadas con la perfusión fueron dosis dependiente.
En el primer ensayo clínico controlado frente a placebo, Fabrazyme fue eficaz en el aclaramiento de GL-3 del endotelio vascular del riñón, tras 20 semanas de tratamiento. Este aclaramiento se logró en el 69% (20/29) de los pacientes tratados con Fabrazyme, pero en ninguno de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Este hallazgo fue corroborado por la disminución estadísticamente significativa de inclusiones de GL-3 en los riñones, corazón y piel combinados y en los órganos individuales en pacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). El aclaramiento sostenido de la GL-3 del endotelio vascular del riñón debido al tratamiento con agalsidasa beta se demostró de nuevo en la extensión abierta de este ensayo. Con la información disponible en el sexto mes, dicho aclaramiento sostenido se consiguió en 47 de los 49 pacientes (96%), y en 8 de 8 pacientes (100%) al final del estudio (hasta un total de cinco años de tratamiento) El aclaramiento de la GL-3 también se consiguió en otros tipos de células renales. Los niveles plasmáticos de GL-3 se normalizaron rápidamente con el tratamiento y continuaron normales durante 5 años.
La función renal, tal y como se valoró mediante la tasa de filtración glomerular y los niveles de creatinina sérica, así como la proteinuria, se estabilizó en la mayoría de pacientes. Sin embargo, el efecto renal del tratamiento con Fabrazyme fue limitado en algunos pacientes con enfermedad renal avanzada.
Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para evaluar el efecto en los signos y síntomas neurológicos, los resultados también indican que los pacientes pueden lograr una reducción del dolor y una mejor calidad de vida con la terapia de sustitución enzimática.
Se llevó a cabo otro estudio doble ciego, controlado frente a placebo, en 82 pacientes, para determinar si Fabrazyme reduciría el índice de aparición de enfermedad renal, cardiaca o cerebrovascular, o muerte. El índice de efectos clínicos fue sustancialmente más bajo entre los pacientes tratados con Fabrazyme en comparación con los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo = 53% población de intención de tratamiento (p=0,0577); (reducción del riesgo = 61 % población por protocolo (p=0,0341)). Este resultado fue consistente en los efectos renales, cardiacos y cerebrovasculares.
Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con Fabrazyme a una dosis de 1 mg/kg cada dos semanas proporciona beneficios clínicos respecto a las principales consecuencias clínicas en pacientes con enfermedad de Fabry temprana y avanzada. Debido a la progresión lenta de la enfermedad, su detección y tratamiento precoz es vital para conseguir los mejores resultados.
En el estudio pediátrico de carácter abierto, dieciséis pacientes con la enfermedad de Fabry (8-16 años de edad; 14 varones, 2 mujeres) habían sido tratados durante un año. El aclaramiento de la GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial se logró en todos los pacientes que habían acumulado la GL-3 antes del inicio del tratamiento. Las 2 pacientes mujeres presentaban poca o ninguna acumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial antes de iniciar el tratamiento, por lo que esta conclusión sólo es aplicable a los pacientes varones.
En un ensayo adicional, se incluyó a 21 pacientes varones para seguir el aclaramiento de la GL-3 en los tejidos renales y cutáneos con una pauta posológica alternativa. Después del tratamiento con 1 mg/kg en semanas alternas durante 24 semanas, una pauta posológica de 0,3 mg/kg cada 2 semanas durante 18 meses pudo mantener el aclaramiento de la GL-3 celular en el endotelio capilar del riñón, otros tipos de células renales y la piel (endotelio capilar cutáneo superficial) en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, con la dosis más baja, los anticuerpos anti-IgG pueden intervenir en el aclaramiento de la GL-3 en algunos pacientes. Debido a las limitaciones del diseño del ensayo (número reducido de pacientes), no se puede sacar una conclusión definitiva con respecto al régimen de mantenimiento de la dosis, pero estos hallazgos indican que, después de una dosis de impregnación inicial de 1,0 mg/kg cada 2 semanas, 0,3 mg/kg cada 2 semanas pueden ser suficientes en algunos pacientes para mantener el aclaración de la GL-3.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos a dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg de peso corporal, los valores de AUC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a una disminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La semivida de eliminación dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.
Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos con un tiempo de perfusión de aproximadamente 300 minutos y a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, la media de las Cmax plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el AUCinf fue de entre 370 y 780 microg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 8,3- 40,8 l, el aclaramiento plasmático fue de entre 119-345 ml/min. y la media de la semivida de eliminación fue de entre 80 y 120 minutos.
La farmacocinética de Fabrazyme también se evaluó en 15 pacientes pediátricos (de 8,5 a 16 años de edad que pesaban entre 27,1 y 64,9 kg). El peso no tuvo ninguna influencia en el aclaramiento de agalsidasa en esta población. El valor inicial de aclaramiento era de 77 mL/min. con un volumen medio de distribución en estado estacionario (Vee) de 2,6 L; la semivida fue de 55 min. Tras la seroconversión de la IgG, el aclaramiento disminuyó a 35 mL/min., el Vee aumentó a 5,4 L, y la semivida aumentó a 240 min. El efecto global de estos cambios tras la seroconversión fue un aumento del doble o el triple de la exposición basado en el AUC y Cmax. No se produjeron acontecimientos inesperados relacionados con la seguridad en los pacientes con un aumento de la exposición tras la seroconversión.
La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisis péptica. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la agalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta se considera una vía secundaria de aclaramiento.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos en los estudios no clínicos no pusieron de manifiesto un peligro especial para el hombre según los estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad embrionario/fetal. No se han llevado a cabo estudios respecto a otras etapas del desarrollo. No se espera un potencial genotóxico ni carcinogénico.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol. Fosfato sódico monobásico monohidratado. Fosfato sódico dibásico heptahidratado.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Fabrazyme no debe mezclarse con con otros medicamentos en la misma perfusión.
6.3 Periodo de validez
3 años.
Soluciones reconstituidas y diluidas: Desde el punto de vista microbiológico el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones del medicamento previo a su uso son responsabilidad del usuario. La solución reconstituida no debe almacenarse y debería diluirse rápidamente. La solución diluida se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8°C.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC).
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Fabrazyme 35 mg se suministra en viales de vidrio transparente de Tipo I de 20 ml. El cierre consiste en un tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.
Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables , diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarse mediante perfusión intravenosa. Utilice una técnica aséptica
1. Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso de cada paciente y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Cada vial de Fabrazyme es para un único uso.
Reconstitución
2. Reconstituya cada vial de Fabrazyme 35 mg con 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables . Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre el liofilizado y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua para preparaciones inyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar suavemente. No invierta ni agite el vial.
3. La solución, una vez reconstituida, contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml, y presenta una apariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de
9 7,0. Antes de diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial no contenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice la solución si observa partículas extrañas o cambios de color.
4. Después de la reconstitución, se recomienda diluir rápidamente los viales para minimizar la formación de partículas proteicas.
5. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.
Dilución
6. Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, se recomienda retirar de la bolsa de perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9%.
7. Elimine el aire contenido en la bolsa de perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.
8. Extraiga lentamente de cada vial 7 ml (equivalentes a 35 mg) de solución reconstituida hasta completar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite la formación de espuma.
9. A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Para dosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de 100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mg use sólo 500 ml. Invierta cuidadosamente o de un masaje suave a la bolsa de perfusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa de perfusión.
Administración
Para la administración de la solución diluida, se recomienda usar un filtro en línea de 0,2 m 10. con baja unión a las proteínas plasmáticas para eliminar cualquier partícula proteica, lo cual no producirá ninguna pérdida de actividad de la agalsidasa beta. La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/188/001-003
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03/08/2001
10 Fecha de la última renovación: 03/08/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
Cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg de agalsidasa beta. Una vez reconstituido con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables , cada vial de Fabrazyme contiene 5 mg/ml de agalsidasa beta. La solución reconstituida tiene que diluirse posteriormente (ver apartado 6.6)
La agalsidasa beta es una forma recombinante de la -galactosidasa A humana y se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario de hámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante así como la secuencia nucleótida que la codificó son idénticas a las de la forma natural de la -galactosidasa.
Polvo para concentrado para solución para perfusión. Liofilizado en polvo de color blanco a blanquecino.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Fabrazyme está indicado como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de -galactosidasa A).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Fabrazyme debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry u otras enfermedades metabólicas hereditarias.
La dosis recomendada de Fabrazyme es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Para las instrucciones de preparación y administración, ver sección 6.6.
En los ensayos clínicos se han empleado pautas posológicas alternativas. En uno de estos ensayos, después de una dosis inicial de 1 mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, la administración de 0,3 mg/kg cada 2 semanas podría mantener el aclaramiento de GL-3 en determinados tipos celulares en algunos pacientes; sin embargo, no se ha establecido la relevancia a largo plazo de estos hallazgos (ver apartado 5.1.).
La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.
No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Fabrazyme en pacientes mayores de 65 años, por lo que actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes.
Pacientes pediátricos No se han realizado estudios en niños de 0 a 7 años de edad, por lo que actualmente no se puede recomendar una pauta posológica en este grupo de pacientes, ya que la seguridad y la eficacia aún no han sido establecidas. No es necesario modificar la dosis en niños de 8 a 16 años de edad.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) frente al principio activo o alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Puesto que la agalsidasa beta (-galactosidasa A humana recombinante o r-hGAL) es una proteína recombinante, se espera el desarrollo de anticuerpos IgG en pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual. La mayoría de pacientes desarrolló anticuerpos IgG a la r-hGAL, principalmente en los 3 meses posteriores a la primera perfusión de Fabrazyme. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos (basada en una reducción 4 veces en los títulos desde el pico de medición máxima hasta la última medición en el 40% de los pacientes) o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación (RIPA)) (14% de los pacientes) o bien mostraron una meseta (35% de los pacientes).
Los pacientes con anticuerpos a la r-hGAL tienen más posibilidades de experimentar reacciones asociadas con la perfusión (RAP) definidas como cualquier efecto adverso relacionado que ocurra el día de la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar agalsidasa beta (ver apartado 4.8). La situación de los anticuerpos se debe controlar con regularidad.
En los ensayos clínicos, el sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentaron al menos una reacción asociada con la perfusión (ver apartado 4.8). La frecuencia de las RAP disminuyó con el tiempo. Los pacientes que experimentaron reacciones leves o moderadas asociadas con la perfusión al ser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos, han continuado con el tratamiento tras una reducción de la velocidad de perfusión (~0,15 mg/; 10 mg/hora) y/o tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro producto proteico para administración intravenosa.
Un reducido número de pacientes experimentó reacciones indicativas de una hipersensibilidad inmediata (Tipo I). Si se presentan reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, debe considerarse la interrupción inmediata de la administración de Fabrazyme y se iniciará el tratamiento adecuado. Se observarán los estándares actuales para el tratamiento médico de urgencia de esta situación. Con un reinicio cuidadoso de Fabrazyme, dicho fármaco se ha vuelto a administrar a los 6 pacientes que dieron positivo para anticuerpos IgE o presentaron una prueba cutánea positiva a Fabrazyme en un ensayo clínico. En este ensayo, la administración de reinicio del fármaco fue a una dosis baja y a una velocidad de perfusión menor (½ de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad inicial estándar recomendada). Una vez que el paciente tolera la perfusión, la dosis se puede aumentar hasta alcanzar la dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en función de la tolerancia.
El efecto renal del tratamiento con Fabrazyme puede ser limitado en pacientes con enfermedad renal avanzada.
No se han realizado estudios de evaluación de los efectos potenciales de Fabrazyme sobre el deterioro de la fertilidad.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, es improbable que con la agalsidasa beta se den interacciones con medicamentos mediadas por el citocromo P450.
No se debe administrar Fabrazyme con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, debido al riesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de -galactosidasa.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no señalan la existencia de efectos nocivos directos o indirectos sobre el desarrollo embrionario/fetal (ver apartado 5.3).
Fabrazyme no debeutilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Es posible que la agalsidasa beta se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice Fabrazyme.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas con Fabrazyme.
4.8 Reacciones adversas
En la siguiente tabla se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia (muy frecuentes: 1/10; frecuentes: 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes 1/1000 a < 1/100)) las reacciones adversas (RAM) relacionadas con Fabrazyme, administrado a una dosis de 1 mg/kg, descritas en ensayos clínicos en un total de 168 pacientes (154 varones y 14 mujeres) tratados durante un período mínimo de una única perfusión hasta un período máximo de 5 años. La aparición de una RAM en un solo paciente se define como poco frecuente dado el número relativamente pequeño de pacientes tratados. Las RAMs notificadas solamente durante el período posterior a la comercialización también se incluyen en la siguiente tabla en una categoría de frecuencia "desconocida". Las RAMs en cuanto a su gravedad fueron en su mayoría leves o moderadas:
Frecuencia de los efectos adversos relacionados con el tratamiento con Fabrazyme
Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia orgánico frecuentes desconocida Infecciones e infestaciones Trastornos del sistema inmunológico Cefalea, mareos, hiperestesia, temblor Trastornos del sistema nervioso parestesia somnolencia, Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Trastornos cardíacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinal es Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Para los fines de esta tabla, un 1% se define como acontecimientos que ocurren en 2 o más pacientes. La terminología de los efectos adversos se basa en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Las reacciones asociadas con la perfusión consistieron sobre todo en fiebre y escalofríos. Los síntomas adicionales considerados de leves a moderados incluyeron: disnea, opresión en la garganta, molestias torácicas, rubefacción, prurito, urticaria, edema facial, edema angioneurótico, rinitis, broncospasmo, taquipnea, respiración sibilante, hipertensión, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor relacionado con la perfusión (incluyendo dolor en las extremidades), mialgia y cefalea.
Se logró controlar las reacciones asociadas con la perfusión mediante la reducción de la velocidad de perfusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/o corticosteroides. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes experimentó, como mínimo, una reacción adversa con la perfusión. La frecuencia de estas reacciones adversas disminuyó con el tiempo. La mayoría de estas reacciones pueden ser atribuidas a la formación de anticuerpos IgG y/o activación del complemento. Un reducido número de pacientes mostraron anticuerpos IgE (ver apartado 4.4).
Pacientes pediátricos La escasa información sugiere que el perfil de seguridad del tratamiento con Fabrazyme en los pacientes pediátricos (mayores de 7 años) no difiere del de los adultos.
4.9 Sobredosis
No han notificado casos de sobredosis. En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo - enzimas, código ATC: A16AB04 agalsidasa beta.
La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de -galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la -galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, en último lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de las complicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares. El fundamento del tratamiento sustitutivo enzimático es restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.
Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y es captada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través de receptores de manosa 6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.
La eficacia y la seguridad de Fabrazyme fueron evaluadas en un estudio con niños; en un estudio de búsqueda de dosis; en dos estudios doble ciego controlados con placebo y una extensión abierta de uno de ellos, realizados en pacientes incluyendo varones y mujeres.
En un estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron los efectos de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg administrados una vez cada 2 semanas y 1 mg y 3 mg/kg una vez cada 2 días. Se observó una reducción de la GL-3 en el riñón, el corazón, la piel y el plasma con todas las dosis. El aclaramiento de la GL-3 en plasma fue dosis dependiente, pero fue menos consistente en la dosis de 0,3 mg/kg. Además, las reacciones asociadas con la perfusión fueron dosis dependiente.
En el primer ensayo clínico controlado frente a placebo, Fabrazyme fue eficaz en el aclaramiento de GL-3 del endotelio vascular del riñón, tras 20 semanas de tratamiento. Este aclaramiento se logró en el 69% (20/29) de los pacientes tratados con Fabrazyme, pero en ninguno de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Este hallazgo fue corroborado por la disminución estadísticamente significativa de inclusiones de GL-3 en los riñones, corazón y piel combinados y en los órganos individuales en pacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). El aclaramiento sostenido de la GL-3 del endotelio vascular del riñón debida al tratamiento con agalsidasa beta se demostró de nuevo en la extensión abierta de este ensayo. Con la información disponible en el sexto mes , dicho aclaramiento sostenido se consiguió en 47 de los 49 pacientes (96%), y en 8 de 8 pacientes (100%) al final del estudio (hasta un total de cinco años de tratamiento). El aclaramiento de la GL-3 también se consiguió en otros tipos de células renales. Los niveles plasmáticos de GL-3 se normalizaron rápidamente con el tratamiento y continuaron normales durante 5 años.
La función renal, tal y como se valoró mediante la tasa de filtración glomerular y los niveles de creatinina sérica, así como la proteinuria, se estabilizó en la mayoría de pacientes. Sin embargo, el efecto renal del tratamiento con Fabrazyme fue limitado en algunos pacientes con enfermedad renal avanzada.
Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para evaluar el efecto en los signos y síntomas neurológicos, los resultados también indican que los pacientes pueden lograr una reducción del dolor y una mejor calidad de vida con la terapia de sustitución enzimática.
Se llevó a cabo otro estudio doble ciego, controlado frente a placebo, en 82 pacientes, para determinar si Fabrazyme reduciría el índice de aparición de enfermedad renal, cardiaca o cerebrovascular, o muerte. El índice de efectos clínicos fue sustancialmente más bajo entre los pacientes tratados con Fabrazyme en comparación con los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo = 53% población de intención de tratamiento (p=0,0577); (reducción del riesgo = 61 % población por protocolo (p=0,0341)). Este resultado fue consistente en los efectos renales, cardiacos y cerebrovasculares.
Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento con Fabrazyme a una dosis de 1 mg/kg cada dos semanas proporciona beneficios clínicos respecto a las principales consecuencias clínicas en pacientes con enfermedad de Fabry temprana y avanzada. Debido a la progresión lenta de la enfermedad, su detección y tratamiento precoz es vital para conseguir los mejores resultados.
En el estudio pediátrico de carácter abierto, dieciséis pacientes con la enfermedad de Fabry (8-16 años de edad; 14 varones, 2 mujeres) habían sido tratados durante un año. El aclaramiento de la GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial se logró en todos los pacientes que habían acumulado la GL-3 antes del inicio del tratamiento. Las 2 pacientes mujeres presentaban poca o ninguna acumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la dermis superficial antes de iniciar el tratamiento, por lo que esta conclusión sólo es aplicable a los pacientes varones.
En un ensayo adicional se incluyó a 21 pacientes varones para seguir el aclaramiento de la GL-3 en los tejidos renales y cutáneos con una pauta posológica alternativa. Después del tratamiento con 1 mg/kg en semanas alternas durante 24 semanas, una pauta posológica de 0,3 mg/kg cada 2 semanas durante 18 meses pudo mantener el aclaramiento de la GL-3 celular en el endotelio capilar del riñón, otros tipos de células renales y la piel (endotelio capilar cutáneo superficial) en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, con la dosis más baja, los anticuerpos anti-IgG pueden intervenir en el aclaramiento de la GL-3 en algunos pacientes. Debido a las limitaciones del diseño del ensayo (número reducido de pacientes), no se puede sacar una conclusión definitiva con respecto al régimen de mantenimiento de la dosis, pero estos hallazgos indican que, después de una dosis de impregnación inicial de 1,0 mg/kg cada 2 semanas, 0,3 mg/kg cada 2 semanas pueden ser suficientes en algunos pacientes es posible mantener el aclaramiento de la GL-3.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos a dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg de peso corporal, los valores de AUC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a una disminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La semivida de eliminación dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.
Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta a adultos con un tiempo de perfusión de aproximadamente 300 minutos y a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, cada dos semanas, la media de las Cmax plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el AUCinf fue de entre 370 y 780 microg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 8.3- 40.8 l, el aclaramiento plasmático fue de entre 119-345 ml/min y la media de la semivida de eliminación fue de entre 80 y 120 minutos.
La farmacocinética de Fabrazyme también se evaluó en 15 pacientes pediátricos (de 8,5 a 16 años de edad que pesaban entre 27,1 y 64,9 kg). El peso no tuvo ninguna influencia en el aclaramiento de la agalsidasa en esta población. El valor inicial del aclaramiento era de 77 mL/min con un volumen medio de distribución en estado estacionario (Vee) de 2,6 L; la semivida fue de 55 min. Tras la seroconversión de la IgG, el aclaramiento disminuyó a 35 mL/min, el Vee aumentó a 5,4 L, y la semivida aumentó a 240 min. El efecto global de estos cambios tras la seroconversión fue un aumento del doble o el triple de la exposición basado en el AUC y Cmax. No se produjeron acontecimientos inesperados relacionados con la seguridad en los pacientes con un aumento de la exposición tras la seroconversión.
La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisis péptica. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la agalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta se considera una vía secundaria de aclaramiento.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos en los estudios no clínicos no pusieron de manifiesto un peligro especial para el hombre según los estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad embrionario/fetal. No se han llevado a cabo estudios respecto a otras etapas del desarrollo. No se espera un potencial genotóxico ni carcinogénico.
6.1 Lista de excipientes
Manitol. Fosfato sódico monobásico monohidratado. Fosfato sódico dibásico heptahidratado.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad, Fabrazyme no debe mezclarse con con otros medicamentos en la misma perfusión.
6.3 Periodo de validez
3 años.
Soluciones reconstituidas y diluidas Desde el punto de vista microbiológico el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones del medicamento previo a su uso son responsabilidad del usuario..La solución reconstituida no debe almacenarse y debería diluirse rápidamente. La solución diluida se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8°C.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC).
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Fabrazyme 5 mg se suministra en viales de vidrio transparente de Tipo I de 5 ml. El cierre consiste en un tapón de butilo siliconizado y un precinto de aluminio con un capuchón de plástico.
Tamaño de los envases: 1, 5 y 10 viales por caja. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables, diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarse mediante perfusión intravenosa. Utilice una técnica aséptica
1. Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función del peso de cada paciente y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Cada vial de Fabrazyme es para un único uso.
Reconstitución
2. Reconstituya cada vial de Fabrazyme 5 mg con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. Evite el impacto violento del agua para preparaciones inyectables sobre el liofilizado y la formación de espuma. Esto se consigue añadiendo lentamente el agua para preparaciones inyectables mediante goteo por la pared interior del vial y no directamente sobre el liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo rotar suavemente. No invierta ni agite el vial.
3. La solución, una vez reconstituida, contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml, y presenta una apariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 7,0. Antes de diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial no contenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice la solución si observa partículas extrañas o cambios de color.
4. Después de la reconstitución, se recomienda diluir rápidamente los viales para minimizar la formación de partículas proteicas.
5. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con las normativas locales.
Dilución
6. Antes de añadir el volumen reconstituido de Fabrazyme necesario para la dosis del paciente, se recomienda retirar de la bolsa de perfusión un volumen equivalente de solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9%.
7. Elimine el aire contenido en la bolsa de perfusión para minimizar la interfase aire/líquido.
8. Extraiga lentamente de cada vial 1 ml (equivalentes a 5 mg) de solución reconstituida hasta completar el volumen necesario para la dosis del paciente. No utilice agujas con filtro y evite la formación de espuma.
9. A continuación, inyecte lentamente la solución reconstituida directamente en la solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (evitando hacerlo en un espacio de aire) hasta una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% (entre 50 y 500 ml) basándose en la dosis inicial. Para dosis inferiores a 35 mg use un mínimo de 50 ml, para dosis de 35 a 70 mg use un mínimo de 100 ml, para dosis de 70 a 100 mg use un mínimo de 250 ml y para dosis mayores de 100 mg use sólo 500 ml. Invierta cuidadosamente o de un masaje suave a la bolsa de perfusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite excesivamente la bolsa de perfusión.
Administración
Para la administración de la solución diluida, se recomienda usar un filtro en línea de 0,2 m 10. con baja unión a las proteínas plasmáticas para eliminar cualquier partícula proteica, lo cual no producirá ninguna pérdida de actividad de la agalsidasa beta. La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0,25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión. Una vez se haya determinado la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las perfusiones posteriores.
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/188/004-006
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03/08/2001 Fecha de la última renovación: 03/08/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo(s) biológico(s)
Genzyme Corp. 51 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 EE.UU.
Genzyme Corp. 76 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 EE.UU.
Genzyme Corp. 500 Soldiers Field Road Allston MA 02134 EE.UU.
Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes
Genzyme Ltd. 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Reino Unido
B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, 4.2)
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
· OTRAS CONDICIONES
Los Informes Periódicos de Seguridad se deben entregar cada tres años.
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
24 A. ETIQUETADO
25 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR, 1 VIAL, 5 VIALES, 10 VIALES
Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. agalsidasa beta
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un vial de polvo contiene 35 mg de agalsidasa beta.
Excipientes: manitol fosfato sódico monobásico, monohidratado fosfato sódico dibásico, heptahidratado
1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión. 5 viales de polvo paraconcentrado para solución para perfusión. 10 viales de polvo paraconcentrado para solución para perfusión.
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía intravenosa. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Para un solo uso.
CAD {mes/año}
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
La solución que no se utilice debe desecharse.
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden Países Bajos
12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003
13. NÚMERO DE LOTE
Lote {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. agalsidasa beta Vía intravenosa.
CAD {mes/año}
Lote {número}
5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
Genzyme Europe B.V. NL Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
EMBALAJE EXTERIOR, 1 VIAL, 5 VIALES, 10 VIALES
Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. agalsidasa beta
2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un vial de polvo contiene 5 mg de agalsidasa beta.
Excipientes: manitol fosfato sódico monobásico, monohidratado fosfato sódico dibásico, heptahidratado
1 vial de polvo para concentrado para solución para perfusión. 5 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión. 10 viales de polvo para concentrado para solución para perfusión.
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía intravenosa. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Para un solo uso.
CAD {mes/año}
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
La solución que no se utilice debe desecharse.
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden Países Bajos
12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006
13. NÚMERO DE LOTE
Lote {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Fabrazyme 5 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. agalsidasa beta Vía intravenosa.
CAD {mes/año}
Lote {número}
5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
Genzyme Europe B.V. NL Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)
B. PROSPECTO
32
Fabrazyme 35 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos sintomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico
Contenido del prospecto: 1. Qué es Fabrazyme y para qué se utiliza 2. Antes de usar Fabrazyme 3. Cómo usar Fabrazyme 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Fabrazyme 6. Información adicional
Fabrazyme se utiliza como terapia de sustitución enzimática en la enfermedad de Fabry, en la que el nivel de actividad enzimática de la -galactosidasa es inexistente o inferior al normal. En los afectados por la enfermedad de Fabry, una sustancia grasa, denominada globotriaosilceramida (GL-3), no se elimina de las células del cuerpo y se va acumulando en las paredes de los vasos sanguíneos de los órganos.
Fabrazyme está indicado para el uso como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry.
No use Fabrazyme Si ha experimentado una reacción alérgica anafiláctica a la agalsidasa beta o si es alérgico (hipersensible) a cualquier otro componente de Fabrazyme.
Tenga especial cuidado con Fabrazyme Si está en tratamiento con Fabrazyme puede desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión. Una reacción relacionada con la perfusión es cualquier efecto secundario que se produce durante la perfusión o hasta el final del día de la perfusión (ver apartado 4 "Posibles Efectos Adversos"). Si experimenta una reacción como esta, debe decírselo a su médico inmediatamente. Puede que necesite con otros medicamentos para prevenir este tipo de reacciones.
Distintos grupos de pacientes que usan Fabrazyme La información que aparece en este prospecto es aplicable a todos los grupos de pacientes, incluidos niños, adolescentes, adultos y ancianos.
Uso de con otros medicamentos No se conocen interacciones con con otros medicamentos. Fabrazyme no se debe administrar con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina, ya que en teoría hay riesgo de una reducción en la actividad de la agalsidasa beta. Informe a su médico o farmacéutico si está usando o ha usado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Uso de Fabrazyme con los alimentos y bebidas Es improbable que se produzcan interacciones con alimentos y bebidas.
Embarazo/Lactancia No se recomienda el uso de Fabrazyme durante el embarazo. No hay experiencia en la utilización de Fabrazyme en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Fabrazyme durante el período de lactancia. Fabrazyme puede pasar a la leche materna. Consulte a su médico o farmacéutico antes de usar este medicamento.
Fabrazyme se administra mediante goteo en una vena (mediante perfusión intravenosa). Se suministra en forma de polvo que se mezclará con agua estéril antes de administrarse (ver información destinada a los profesionales sanitarios).
Fabrazyme sólo se usa bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.
La dosis recomendada de Fabrazyme para adultos y niños de entre 8 y 16 años es de 1 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas. No es necesario cambiar la dosis en pacientes con enfermedades renales.
Si usted usa más Fabrazyme del que debiera: No han sido comunicados casos de sobredosis con Fabrazyme. Se ha demostrado que dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal son seguras.
Si olvidó usar Fabrazyme: Si se le ha olvidado una perfusión de Fabrazyme, póngase en contacto con su médico.
Al igual que todos los medicamentos, Fabrazyme puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
En los ensayos clínicos, los efectos secundarios se observaron principalmente mientras los pacientes estaban recibiendo el medicamento o poco después. Si sufre algún efecto secundario grave o efectos secundarios no enumerados, dígaselo a su médico inmediatamente.
Durante los ensayos clínicos, se notificaron los siguientes efectos adversos:
Muy frecuentes (ocurren en más de 1 de cada 10 pacientes): · escalofríos · sensación anormal (hormigueo) · sensación de frío · fiebre · náuseas · dolor de cabeza · vómitos
Frecuentes (Entre 1 y 10 de cada 100 pacientes): · dolor torácico · somnolencia · fatiga · dificultad respiratoria · dolor abdominal · dolor · palidez · dolor de espalda · estrechez en la garganta · picor · exantema · mareos · secreción lagrimal · ritmo cardíaco bajo · palpitaciones anormal · debilidad · letargo · descenso de la sensibilidad al dolor · acúfenos · síncope · ardor · congestión nasal · tos · sibilancia · diarrea · molestias abdominales · urticaria · rojez · hinchazón en la cara · dolor en las extremidades · dolores musculares · dolor en las articulaciones · nasofaringitis · aumento de la presión · disminución de la tensión · eritema arterial arterial · hinchazón repentina de · molestias torácicas · sensación de calor la cara o la garganta · edema en las · edema facial · hipertermia extremidades · vértigo · dificultad respiratoria · disminución de la sensibilidad de la · molestias estomacales · opresión muscular · rigidez musculoesquelética · calambres musculares
Poco frecuentes (Entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes): · temblor · picor de ojos · frecuencia cardiaca baja debido a · ojos rojos · inflamación del oído · aumento de la sensibilidad al dolor · dolor de oídos · broncospasmo · congestión de las vías respiratorias · dolor de garganta · rinorrea · erupción en la piel de color rojo · respiración rápida · ardor de corazón · erupción en la piel · molestias cutáneas · (manchas moradas) despigmentación que produce picor cutánea · sensación de frío y · dolor musculoesquelético · frío en las extremidades calor · dificultad para tragar · rinitis · coagulación en el lugar de la perfusión · dolor en el lugar de la perfusión · reacción en el lugar de · malestar · edema la perfusión