Información Basica del medicamento
| Principio activo: | OCTOCOG ALFA |
| Codigo Nacional: | 660351 |
| Codigo Registro: | 144004 |
| Nombre de presentacion: | HELIXATE NEXGEN 2000UI 1VIAL+1VIAL+1EQ ADM |
| Laboratorio: | BAYER HEALTHCARE AG |
| Fecha de autorizacion: | 2008-02-08 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2008-02-08 |
Toda la información del medicamento
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
Helixate NexGen 250 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 250 UI/vial. DCI: octocog alfa El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña contiene aproximadamente 100 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI. La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o ligeramente amarillento. El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Posología El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se determina utilizando las fórmulas siguientes:
2 I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia Hemorragia
20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. Al Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral Hemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24 sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta que hematoma el dolor y discapacidad se hayan Sangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24 como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo garganta, sangrado desaparezca. gastrointestinal grave Cirugía
30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta Menor Incluyendo extracciones dentales Mayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo
3 La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas, especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes. En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5 ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente. Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en UI/ml) La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80 como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato (DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6. Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de perfusión: 2 ml/min). Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII. Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de la solución (UI/ml).
4 Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un requerido de perfusión paciente de 75 Kg FVIII IU/h/kg ml/h Aclaramiento: Concentraciones de la solución de 3 ml/h/kg FVIIIr 100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas. Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros, siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento. Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente "exento de sodio".
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII Trastornos gastrointestinales Disgeusia Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración de administración de la inyección Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica Investigaciones Alteración de la presión arterial Trastornos del sistema nervioso Mareo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente. Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en 37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs, definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37 pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento durante cuatro años.
6 En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo, existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los pacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras la administración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente ha demostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Este valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.
Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo una curva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente. Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal media es de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosis de carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 - 48)] 22 horas, aproximadamente; aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultos sometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h (intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), no se evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio (ratón, rata, conejo y perro).
No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como la toxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a las proteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se ha detectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.
6.1 Lista de excipientes
Polvo Glicina Cloruro de sodio Cloruro de calcio Histidina Polisorbato 80 Sacarosa
Disolvente Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes. Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que pueden producirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a la superficie interna de algunos equipos de perfusión.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, la estabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz..
El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante un periodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses; deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.
No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución no utilizada.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase de Helixate NexGen contiene: · un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio) · un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho clorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio) · un envase adicional con: - 1 trasvasador con filtro - 1 equipo para venopunción - 1 jeringa de un solo uso de 5 ml - dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación y administración.
El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml de agua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, con especial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disuelto todo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen si se observan partículas o turbidez en su interior.
Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizando el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/144/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Helixate NexGen 500 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 500 UI/vial. DCI: octocog alfa El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña contiene aproximadamente 200 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI. La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o ligeramente amarillento. El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Posología El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se determina utilizando las fórmulas siguientes:
11 I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia Hemorragia
20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. Al Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral Hemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24 sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta que hematoma el dolor y discapacidad se hayan Sangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24 como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo garganta, sangrado desaparezca. gastrointestinal grave Cirugía
30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta Menor Incluyendo extracciones dentales Mayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo
12 La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas, especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes. En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5 ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente. Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en UI/ml) La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80 como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato (DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6. Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de perfusión: 2 ml/min). Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII. Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de la solución (UI/ml).
13 Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un requerido de perfusión paciente de 75 Kg FVIII IU/h/kg ml/h Aclaramiento: Concentraciones de la solución de 3 ml/h/kg FVIIIr 100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas. Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros, siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento. Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente "exento de sodio".
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII Trastornos gastrointestinales Disgeusia Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración de administración de la inyección Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica Investigaciones Alteración de la presión arterial Trastornos del sistema nervioso Mareo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente. Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en 37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs, definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37 pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento durante cuatro años.
15 En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo, existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los pacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras la administración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente ha demostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Este valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.
Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo una curva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente. Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal media es de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosis de carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 - 48)] 22 horas, aproximadamente; aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultos sometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h (intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), no se evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio (ratón, rata, conejo y perro).
No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como la toxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a las proteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se ha detectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.
6.1 Lista de excipientes
Polvo Glicina Cloruro de sodio Cloruro de calcio Histidina Polisorbato 80 Sacarosa
Disolvente Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes. Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que pueden producirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a la superficie interna de algunos equipos de perfusión.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, la estabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz..
El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante un periodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses; deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.
No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución no utilizada.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase de Helixate NexGen contiene: · un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio) · un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho clorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio) · un envase adicional con: - 1 trasvasador con filtro - 1 equipo para venopunción - 1 jeringa de un solo uso de 5 ml - dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación y administración.
El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml de agua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, con especial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disuelto todo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen si se observan partículas o turbidez en su interior.
Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizando el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/144/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Helixate NexGen 1000 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 1000 UI/vial. DCI: octocog alfa El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña contiene aproximadamente 400 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI. La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o ligeramente amarillento. El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Posología El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5% - 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se determina utilizando las fórmulas siguientes:
20 I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia Hemorragia
20 - 40 Repetir cada 12 - 24 horas. Al Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral Hemartrosis más extensa, 30 - 60 Repetir la perfusión cada 12 - 24 sangrado muscular o horas durante 3 - 4 días o hasta que hematoma el dolor y discapacidad se hayan Sangrados con riesgo vital, 60 - 100 Repetir la perfusión cada 8 - 24 como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo garganta, sangrado desaparezca. gastrointestinal grave Cirugía
30 - 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta Menor Incluyendo extracciones dentales Mayor 80 - 100 a) Como dosis en bolo
21 La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas, especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y presentar semividas diferentes. En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5 ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente. Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en UI/ml) La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80 como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato (DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6. Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de perfusión: 2 ml/min). Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII. Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de la solución (UI/ml).
22 Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un requerido de perfusión paciente de 75 Kg FVIII IU/h/kg ml/h Aclaramiento: Concentraciones de la solución de 3 ml/h/kg FVIIIr 100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas. Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros, siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de tratamiento. Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis , esto es, esencialmente "exento de sodio".
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII Trastornos gastrointestinales Disgeusia Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración de administración de la inyección Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica Investigaciones Alteración de la presión arterial Trastornos del sistema nervioso Mareo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente. Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en 37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs, definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37 pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento durante cuatro años.
24 En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo, existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro
convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los
pacientes hemofílicos. El grado y duraci