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LEPONEX 25 mg comprimidos 40 comprimidos Comprimid








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CLOZAPINA
Codigo Nacional: 672378
Codigo Registro: 59548
Nombre de presentacion: LEPONEX 25 mg comprimidos 40 comprimidos Comprimid
Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1993-07-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1997-02-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Leponex 25 mg comprimidos

Leponex 100 mg comprimidos

Leponex puede producir agranulocitosis. Su uso debe limitarse a pacientes: · con esquizofrenia que no respondan o no toleren el tratamiento con antipsicóticos, o con psicosis en enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otros tratamientos (ver 4.1) · que inicialmente presenten valores normales de leucocitos (recuento leucocitario 3500/mm3(3,5x109/L), y recuento absoluto de neutrófilos, 2000/mm3 (2,0x109/L)), y · a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos absolutos de neutrófilos como se indica a continuación: semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos una vez cada 4 semanas durante el tiempo que continúe el tratamiento. Los controles han de continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Los médicos prescriptores deben cumplir con todas las medidas de seguridad establecidas. En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con su médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse especial atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a cualquier evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia.

Leponex debe dispensarse bajo estricto control médico de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Miocarditis El uso de clozapina está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis, que en casos raros ha tenido un desenlace fatal. El aumento del riesgo de miocarditis es mayor durante los 2 primeros meses de tratamiento. Raramente también se han comunicado casos fatales de cardiomiopatía.

Debe sospecharse la aparición de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que experimentan taquicardia persistente en reposo, especialmente en los primeros dos meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea) o síntomas similares a los de infarto de miocardio.

Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponex debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatemente al cardiólogo.

Los pacientes que presenten miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser re-expuestos al fármaco.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg ó 100 mg de clozapina.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido de 25 mg: Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión "LEX / 25" con una ranura en una cara.

Comprimido de 100 mg: Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión "LEX / 100" con una ranura en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Leponex está indicado en pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento y en pacientes esquizofrénicos que presenten reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico.

La resistencia al tratamiento se define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar de haber utilizado como mínimo dos tratamientos diferentes con antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y durante el tiempo adecuado.

Leponex está también indicado en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis debe ajustarse individualmente. Para cada paciente debe utilizarse la dosis mínima eficaz.

El inicio del tratamiento con Leponex se restringirá a aquellos pacientes con recuento leucocitario 3500/mm3 (3,5x109/L) y un recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L) dentro de los límites normales estandarizados.

Deberá ajustarse la dosis en pacientes que reciban simultáneamente fármacos que presentan interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con Leponex, tales como benzodiazepinas o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se recomiendan las dosis siguientes:

Pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento

Inicio del tratamiento 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, la dosis diaria puede entonces aumentarse lentamente en incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta 300 mg/día en 2 ó 3 semanas. A continuación, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 50 mg a 100 mg cada media semana o preferiblemente a intervalos semanales. Uso en ancianos Se recomienda iniciar el tratamiento a una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados en una sola toma el primer día) y restringir los posteriores incrementos de dosis a 25 mg/día.

Uso en niños No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Leponex en niños menores de 16 años. No debe utilizarse en este grupo de edad hasta que se disponga de más datos.

Rango de dosis terapéutico En la mayoría de los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450 mg/día administrados en tomas divididas. La dosis total diaria puede ser fraccionada de forma no uniforme, administrándose la dosis mayor al acostarse. Para la dosis de mantenimiento, ver más adelante.

Dosis máxima Para obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores; en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (es decir, sin exceder los 100 mg) hasta una dosis máxima de 900 mg/día. Debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día, aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones).

Dosis de mantenimiento Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo efectivo con dosis inferiores. Por lo tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso. El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser factible una única administración por la noche.

Finalización del tratamiento En caso de haber decidido finalizar el tratamiento con Leponex, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca, se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la aparición de reacciones por retirada (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Reinicio del tratamiento En pacientes, en quienes el intervalo desde la última dosis de Leponex exceda de 2 días, debe reiniciarse el tratamiento con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la dosis al nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellos pacientes que hubieran experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con la dosificación inicial (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo) pero que después fueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el reajuste de dosis debe realizarse con muchísima precaución.

Cambio de un tratamiento antipsicótico previo a Leponex En general, se recomienda que Leponex no se utilice en combinación con otros antipsicóticos. Cuando el tratamiento con Leponex va a instaurarse en un paciente que recibe terapia antipsicótica oral, se recomienda retirar primero este tratamiento mediante reducción progresiva de la dosis.

Trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar

MINISTERIO La dosis inicial no debe superar los 12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg), tomados por la noche. Posteriormente la dosis se aumentará en incrementos de 12,5 mg, con un máximo de dos incrementos a la semana hasta un máximo de 50 mg, los cuales no deben alcanzarse hasta el final de la segunda semana. La cantidad diaria total deberá tomarse en una única dosis, preferiblemente por la noche.

La dosis media efectiva se encuentra entre 25 mg y 37,5 mg/día. En el caso de que el tratamiento, durante un mínimo de una semana con una dosis de 50 mg, no proporcionara una respuesta terapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse con cuidado mediante incrementos de 12,5 mg/semana.

La dosis de 50 mg/día sólo deberá sobrepasarse en casos excepcionales y la dosis máxima de 100 mg/día no debe excederse nunca.

Si aparece hipotensión ortostática, sedación intensa o confusión, deberán limitarse o retrasarse los aumentos de dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento deberá controlarse la presión arterial.

Cuando los síntomas psicóticos hayan desaparecido completamente durante al menos dos semanas, es posible aumentar la medicación antiparkinsoniana si así lo permite el estado motor del paciente. Si esto provoca la reaparición de los síntomas psicóticos, puede aumentarse la dosis de Leponex con incrementos de 12,5 mg/semana, hasta un máximo de 100 mg/día tomados en una o dos dosis (ver arriba).

Finalización del tratamiento: se recomienda una reducción gradual de la dosis, en fracciones de 12,5 mg, durante un periodo de al menos una semana (preferiblemente dos semanas).

El tratamiento ha de interrumpirse inmediatamente en caso de neutropenia o agranulocitosis tal como se indica en la sección 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo). En este caso, es esencial un cuidadoso control psiquiátrico del paciente ya que los síntomas pueden reaparecer rápidamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente. Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción de granulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa). Antecedentes de agranulocitosis inducida por Leponex. Función alterada de la médula ósea. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos, estados comatosos. Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología. Trastornos renales o cardíacos severos (p.ej. miocarditis). Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática. Ileo paralítico. El tratamiento con Leponex no deberá iniciarse concomitantemente con fármacos de los que se conoce que tienen potencial importante para causar agranulocitosis; debe evitarse el uso concomitante con antipsicóticos depot.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Leponex puede causar agranulocitosis. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad en aquellos pacientes que hayan desarrollado agranulocitosis han disminuido de forma clara desde la instauración de los recuentos leucocitarios y de los recuentos absolutos de neutrófilos. Las siguientes medidas de precaución son, por tanto, obligatorias y deberán realizarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Debido a los riesgos asociados con Leponex, su uso está limitado a pacientes en los que el tratamiento esté indicado como se especifica en la sección 4.1 (Indicaciones terapéuticas) y:

que hayan tenido inicialmente un recuento de leucocitos normal (recuento leucocitario 3500/mm3(3,5x109/L), y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L)) y, a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos absolutos de neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y como mínimo a intervalos de 4 semanas posteriormente. Los controles han de continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre (ver "agranulocitosis"), una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormales durante el examen médico deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan claramente los riesgos (ver apartado 4.3). El médico que instaure el tratamiento deberá valorar el realizar un ECG antes del tratamiento.

Los médicos prescriptores deben cumplir con la totalidad de las medidas de seguridad establecidas.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico ha de asegurarse, de que el paciente no ha experimentado previamente una reacción hematológica adversa a clozapina que necesitara la interrupción del tratamiento. Las prescripciones no deben realizarse para periodos superiores al intervalo entre dos análisis sanguíneos.

La interrupción inmediata del tratamiento con Leponex es obligada si el recuento leucocitario es menor de 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3 (1,5x109/L) en cualquier momento durante el tratamiento con Leponex. Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado de alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos no deberán ser re-expuestos a Leponex.

En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con su médico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse especial atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a cualquier otra evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia. Los pacientes y sus cuidadores deberán ser informados de que en caso de que se produzcan estos síntomas, debe realizarse un análisis sanguíneo inmediatamente. Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que estos pacientes sean re-expuestos de forma inadvertida en el futuro.

Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea deberán ser tratados sólo si los beneficios superan los riesgos. Estos pacientes deben ser examinados exhaustivamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con Leponex.

MINISTERIO En los pacientes que presentan recuentos leucocitarios bajos debido a neutropenia étnica benigna el tratamiento con Leponex debe iniciarse sólo si el hematólogo da su consentimiento.

Control del recuento leucocitario y del recuento absoluto de neutrófilos Antes de iniciar el tratamiento con Leponex debe realizarse un recuento leucocitario y fórmula hemática diferencial, en los 10 días previos, para asegurar que solamente reciban el fármaco los pacientes con recuento leucocitario normal y recuento absoluto de neutrófilos normal (recuento leucocitario 3500/mm3 (3,5x109/L) y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L). Después del inicio del tratamiento con Leponex, debe monitorizarse semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las primeras 18 semanas y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas.

El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa de Leponex o hasta que se haya producido la recuperación hematológica (ver más adelante Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo). En cada consulta debe recordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a la gripe. Deberá realizarse inmediatamente un recuento leucocitario y una fórmula hemática diferencial si se producen signos o síntomas de infección.

Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo Si durante el tratamiento con Leponex, el recuento leucocitario disminuye entre 3500/mm3 (3,5x109/L) y 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos disminuye entre 2000/mm3 (2,0x109/L) y 1500/mm3 (1,5x109/L), se realizarán controles hematológicos al menos 2 veces a la semana hasta que el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos se normalice al menos dentro del rango de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) y 1500-2000/mm3 (1,5- 2,0x109/L) respectivamente.

Es obligada la interrupción inmediata del tratamiento con Leponex si el recuento leucocitario es inferior a 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3 (1,5x109/L) durante el tratamiento. Se deberán realizar entonces diariamente recuentos leucocitarios y fórmulas hemáticas diferenciales y los pacientes deberán ser estrechamente controlados en lo que se refiere a síntomas gripales u otros síntomas que pudieran ser indicativos de infección. Se recomienda la confirmación de estos valores realizando dos recuentos hemáticos dos días consecutivos. Sin embargo, se interrumpirá el tratamiento con Leponex tras el primer recuento. Tras la interrupción del tratamiento con Leponex, se requiere un control hematológico hasta que se produzca la normalización de los valores hemáticos.

Recuento hematológico Acción requerida Recuento Recuento absoluto de leucocitario/mm3 (/L) neutrófilos/mm3 (/L) 3500 (3,5x109) 2000 (2,0x109) Continuar el tratamiento con Leponex. 3000-3500 (3,0x109- 1500-2000 (1,5x109- Continuar el tratamiento con Leponex, toma de 3,5x109) 2,0x109) análisis bisemanal hasta que el recuento se <3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interrumpir inmediatamente el tratamiento con

Si se ha suspendido el tratamiento con Leponex y se produce un descenso posterior del recuento leucocitario por debajo de 2000/mm3 (2,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos desciende por debajo de 1000/mm3 (1,0x109/L) el manejo de esta incidencia debe ser supervisado por un hematólogo experimentado.

Interrupción del tratamiento por razones hematológicas Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado de alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos (ver anterior) no deben ser re-expuestos a Leponex.

Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados y tomar las medidas necesarias para evitar que estos pacientes sean re-expuestos de forma inadvertida.

Interrupción del tratamiento por otras razones A los pacientes que hayan sido tratados con Leponex durante más de 18 semanas y que hayan interrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas se les debe realizar un recuento leucocitario y un recuento absoluto de neutrófilos semanalmente durante 6 semanas más. Si no se producen anormalidades hematológicas deben reanudarse los controles a intervalos no superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debe reajustarse la dosis (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Otras precauciones Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En el caso de que se produzca eosinofilia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Leponex si el recuento de eosinófilos aumenta por encima de 3000/mm3 (3,0x109/L); la terapia sólo debe reiniciarse si el recuento de eosinófilos disminuye por debajo de 1000/mm3 (1,0x109 /L).

En el caso de que se produzca trombocitopenia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Leponex si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50000/mm3 (50x109/L).

Durante el tratamiento con Leponex puede presentarse hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente el colapso puede ser profundo y puede ir acompañado de paro cardíaco y/o respiratorio. Esto es más probable que ocurra con el uso concomitante de benzodiazepinas u otros fármacos antipsicóticos (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción) y durante el ajuste inicial asociado a una escalada rápida de la dosis; en ocasiones muy raras puede ocurrir incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inician el tratamiento con Leponex precisan una estrecha supervisión médica. Es necesario el control de la presión sanguínea en bipedestación y posición supina durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

El análisis de las bases de datos de seguridad sugieren que el uso de Leponex está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis especialmente (pero no sólo) durante los dos primeros meses de tratamiento. Algunos casos de miocarditis han tenido desenlace mortal. También se han comunicado casos de pericarditis, efusión pericárdica, y cardiomiopatía en asociación con el uso de Leponex, algunos de ellos con desenlace mortal. Debe sospecharse la presencia de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que desarrollen taquicardia persistente en reposo, especialmente en los dos primeros meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Si se sospecha la

MINISTERIO aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponex debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo.

Los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser re-expuestos a Leponex.

Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante el tratamiento con Leponex dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con la dosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración) y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivante.

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados con Leponex, pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento con Leponex aparecen síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/o anorexia, deberá realizarse pruebas de función hepática. Si el aumento de los valores es clínicamente relevante (más de 3 veces el UNL) o si aparece ictericia, se interrumpirá el tratamiento con Leponex. Podrá reanudarse el tratamiento (ver "Reinicio del tratamiento" en la sección 4.2) sólo si los resultados de las pruebas de función hepática son normales. En tales casos, la función hepática deberá controlarse estrechamente tras la reintroducción del fármaco.

Leponex posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos indeseables en todo el cuerpo. Se recomienda una supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia de próstata o glaucoma de ángulo estrecho. Debido probablemente a sus propiedades anticolinérgicas, Leponex se ha asociado con diversos grados de alteraciones de la peristalsis intestinal, desde estreñimiento a obstrucción intestinal, compactación fecal e íleo paralítico (ver 4.8 Reacciones adversas). En raras ocasiones estos casos han tenido un desenlace mortal. Se requiere precaución especial en pacientes que reciban medicaciones concomitantes que puedan provocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas como algunos antipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes de enfermedad de colon o antecedentes de cirugía abdominal baja ya que pueden exacerbar la situación. Es de vital importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento. Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden experimentar elevaciones de temperatura transitorias por encima de los 38ºC con una mayor frecuencia durante las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede ir asociada con un aumento o descenso del recuento leucocitario. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Durante el tratamiento con clozapina se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. No se ha determinado todavía el posible mecanismo para esta posible asociación. Muy raramente se han descrito casos de hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría de los casos en los que se disponía de datos de seguimiento, la alteración de intolerancia a la glucosa se resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con clozapina provocó una recaída.

Se deberá valorar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que haya fallado el manejo médico activo de la hiperglucemia.

Dado que Leponex puede estar asociado con tromboembolismo, deberá evitarse la inmovilización del paciente.

Tras el cese brusco del tratamiento con clozapina, se han descrito reacciones agudas por la retirada del fármaco. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento. Si es necesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el efecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.

Uso en ancianos Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Durante el tratamiento con Leponex puede producirse hipotensión ortostática y se han comunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los pacientes ancianos particularmente aquéllos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a estos efectos.

Los pacientes ancianos pueden ser también particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de Leponex, tales como retención urinaria y estreñimiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicaciones de uso concomitante No deben utilizarse concomitantemente con Leponex fármacos con potencial importante para deprimir la función de la médula ósea (ver 4.3 Contraindicaciones).

Los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor) no deberán utilizarse concomitantemente con Leponex ya que no pueden ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pueda ser necesario, p.ej. neutropenia (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

No debe tomarse alcohol concomitantemente con Leponex debido a la posible potenciación del efecto sedante.

Precauciones que incluyen ajuste de dosis Leponex puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos, antihistamínicos y benzodiazepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie el tratamiento con Leponex en pacientes que estén tomando una benzodiazepina o cualquier otro fármaco psicótropo. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio que en raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Se desconoce si el colapso cardíaco o circulatorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administración concomitante de fármacos con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistema respiratorio.

Debido a sus propiedades anti--adrenérgicas, Leponex puede reducir el efecto hipertensor de norepinefrina u otros fármacos predominantemente -adrenérgicos y revertir el efecto presor de la epinefrina.

MINISTERIO La administración concomitante de fármacos conocidos como inhibidores de la actividad de algunos de los isoenzimas del citocromo P450 pueden aumentar los niveles plasmáticos de clozapina y puede ser necesario reducir la dosis de clozapina para prevenir la aparición de efectos adversos. Esto es más importante para los inhibidores del CYP 1A2 como cafeína (ver más adelante) y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluvoxamina. Algunos de los otros inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, paroxetina y, en menor grado, sertralina son inhibidores del CYP 2D6 y consecuentemente es menos probable una interacción farmacocinética relevante con clozapina. De forma similar, las interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP 3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina, eritromicina, e inhibidores de la proteasa son poco probables aunque se han comunicado algunos casos. Debido a que la cafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de clozapina cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas. Se han comunicado casos de interacción entre citalopram y clozapina, que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con clozapina La naturaleza de esta interacción no se conoce.

La administración concomitante de fármacos conocidos como inductores de los enzimas del citocromo P450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina, lo que puede llevar a una disminución de su eficacia. Fármacos conocidos como inductores de la actividad del enzima del citocromo P450 y de los que se han comunicado interacciones con clozapina incluyen, por ejemplo, carbamazepina (no debe utilizarse concomitantemente con clozapina, debido a su potencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromo CYP1A2, como por ejemplo el omeprazol, pueden conllevar a la disminución de los niveles de clozapina. Cuando se utilice en combinación con éstos fármacos, ha de tenerse en cuenta la capacidad que tienen para reducir la eficacia de la clozapina.

Otros El uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticos y casos aislados de delirio cuando se administró Leponex conjuntamente con ácido valproico. Estos efectos son probablemente debidos a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido determinado.

Se recomienda precaución en pacientes hospitalizados que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos inhibidores o inductores de los isoenzimas del citocromo P450. No se han observado hasta la fecha interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, fármacos todos ellos con afinidad por el citocromo P450 2D6.

Una descripción de las interacciones farmacológicas con Leponex que se consideran más importantes se indican en la Tabla 1 (no es una lista exhaustiva).

Tabla 1: Referencia a las interacciones farmacológicas más relevantes Fármaco Interacciones Comentarios Supresores de la médula ósea Interactúan aumentando el riesgo Leponex no debe utilizarse (p.ej. carbamazepina, y/o la gravedad de la supresión concomitantemente con otros cloranfenicol, sulfonamidas (p.ej. de la médula ósea fármacos de los que se conoce cotrimoxazol), analgésicos que poseen potencial para pirazolónicos (p.ej. suprimir la función de la médula fenilbutazona), penicilamina, ósea (ver apartado 4.3 agentes citotóxicos y Contraindicaciones) antipsicóticos inyectables depot de larga duración Benzodiazepinas El uso concomitante puede A pesar de que es raro, se Anticolinérgicos Leponex potencia la acción de Observar al paciente por si Antihipertesivos Leponex pueden potenciar el Se recomienda precaución si se Alcohol, IMAOs, depresores del Aumento de los efectos centrales. Se recomienda precaución SNC, incluyendo narcóticos y Depresión aditiva del SNC e cuando se utilice Leponex en benzodiazepinas interferencia del comportamiento combinación con otros fármacos Fármacos con elevada unión a Leponex puede provocar un Los pacientes deben ser proteínas (p.ej. warfarina, aumento en las concentraciones controlados por si se producen digoxina) plasmáticas de estos fármacos efectos adversos asociados con Fenitoína La adición de fenitoína al Si ha de usarse fenitoína, deberá Litio El uso concomitante puede Observar al paciente por si

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo Existen sólo limitados datos clínicos de embarazos durante el tratamiento con Leponex. Los estudios en animales no indican ni directa ni indirectamente efectos nocivos en lo que respecta a embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver 5.3). Se recomienda precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

Lactancia Los estudios en animales sugieren que clozapina se excreta a través de la leche materna y tiene efecto en el lactante; por ello las madres que reciban Leponex no deben amamantar a sus hijos.

Mujeres en edad fértil Puede producirse el retorno a la menstruación normal como resultado del cambio de otro antipsicótico a Leponex. Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas en mujeres en edad fértil.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a la capacidad de Leponex de producir sedación y disminuir el umbral convulsivo, deben evitarse cierto tipo de actividades como conducir o utilizar maquinaria especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de Leponex es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente a tratamiento y a psicosis durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y una adecuada anamnesis hace que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente, previniendo así su morbilidad y mortalidad.

Sangre y sistema linfático El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Leponex. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del fármaco para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La tabla 2 resume la incidencia estimada de agranulocitosis para cada periodo de tratamiento con Leponex.

Tabla 2: Incidencia estimada de agranulocitosis1

Periodo de tratamiento Incidencia de agranulocitosis per semana 0-18 32,0 semana 19-52 2,3 semana 53 y en adelante 1,8 1 De la experiencia del registro "UK Clozaril Patient Monitoring Service" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 ­ 2001 2 Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro han estado expuestos a Leponex antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100*1000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del UK Clozaril Patient Monitoring Service (0 ­ 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

Trastornos metabólicos y nutricionales Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con Leponex sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Leponex y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos del Sistema Nervioso Central Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Leponex puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros fármacos anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con Leponex pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Leponex que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con Leponex.

Trastornos cardíacos Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva del fármaco, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio. Una minoría de los pacientes tratados con Leponex experimentaron cambios en el ECG similares a los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con Leponex. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con Leponex.

Trastornos vasculares Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Sistema respiratorio Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Sistema gastrointestinal Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con Leponex con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Leponex (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renales Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con Leponex.

Trastornos reproductores y de las mamas Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generales Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con Leponex sólo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

La Tabla 3 resume las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea y durante los ensayos clínicos.

Tabla 3: Estimación de frecuencia de reacciones adversas aparecidas con el tratamiento procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Frecuentes Leucopenia/disminución del recuento Poco frecuentes Agranulocitosis Raros Anemia Muy raros Trombocitopenia, trombocitemia Trastornos metabólicos y nutricionales Frecuentes Aumento de peso Raros Alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes Muy raros Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemia Trastornos psiquiátricos Raros Inquietud, agitación Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Somnolencia/sedación, mareo Frecuentes Visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez, acatisia, Raros Confusión, delirio Muy raros Discinesia tardía Trastornos cardíacos Muy frecuentes Taquicardia Frecuentes Cambios en el ECG Raros Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, Muy raros Cardiomiopatía, paro cardíaco Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión, hipotensión postural, síncope Raros Tromboembolismo

MINISTERIO Trastornos respiratorios Raros Aspiración de alimentos ingeridos Muy raros Depresión respiratoria/colapso respiratorio Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Estreñimiento, hipersalivación Frecuentes Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca Raros Disfagia Muy raros Crecimiento de la glándula parotídea, obstrucción Trastornos hepatobiliares Frecuentes Aumento de los enzimas hepáticos Raros Hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis Muy raros Necrosis hepática fulminante Trastornos cutáneos y de los tejidos subcutáneos Muy raros Reacciones cutáneas Trastornos renales y urinarios Frecuentes Incontinencia urinaria, retención urinaria Muy raros Nefritis intersticial Trastornos del sistema reproductor Muy raros Priapismo Trastornos generales Frecuentes Fatiga, fiebre, hipertermia benigna, trastornos de la Poco frecuentes Síndrome Neuroléptico Maligno Muy raros Muerte súbita inexplicable Investigaciones Raros Aumento de las CPK

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis agudas intencionadas o accidentales con Leponex, se ha estimado una mortalidad de un 12% a través de los casos notificados que disponían de información sobre el desenlace. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumonía causada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2000 mg. También ha habido informes de pacientes que se han recuperado de sobredosificaciones superiores a 10.000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente a Leponex, la ingestión de dosis de 400 mg provocó estados comatosos con peligro de muerte y un caso de muerte. En niños, la ingesta de 50 mg a 200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal.

Signos y síntomas Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa; termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración, disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento Durante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástrico y/o la administración de carbón activado. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muy efectivas. Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de la respiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrina deberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico (efecto inverso) al de la epinefrina.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad de reacciones retardadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármaco antipsicótico, código ATC: N05A H02

Leponex ha demostrado ser un fármaco antipsicótico diferente de los antipsicóticos clásicos.

En estudios farmacológicos, Leponex no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por anfetamina o apomorfina. Posee una acción bloqueante débil sobre los receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes efectos sobre el receptor D4, además de un potente efecto anti--adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de disminución del nivel de vigilia ("arousal"). También ha demostrado poseer propiedades antiserotoninérgicas.

Clínicamente, Leponex produce una rápida y notable sedación y posee un potente efecto antipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos, Leponex ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. En un ensayo clínico abierto realizado en 319 pacientes resistentes al tratamiento tratados durante 12 meses, se observó una mejoría clínicamente relevante en el 37% de los pacientes durante la primera semana de tratamiento y en un 44% al final de los 12 meses. La mejoría se definió como aprox. un 20% de reducción desde el nivel basal en la Brief Psychiatric Rating Scale Score. Además, se han descrito mejorías en algunos aspectos de la disfunción cognitiva.

Comparado con los antipsicóticos clásicos, Leponex produce menos reacciones extrapiramidales mayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. En contraste con los antipsicóticos clásicos, Leponex no produce aumento de los niveles de prolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

Una reacción adversa potencialmente grave del tratamiento con Leponex es la granulocitopenia y agranulocitosis con una incidencia estimada del 3% y 0,7% respectivamente. Teniendo en cuenta este riesgo, el uso de Leponex debe limitarse a pacientes resistentes al tratamiento o pacientes con psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otras terapias (ver 4.1 Indicaciones terapéuticas) y a los cuales se les pueda realizar exámenes hematológicos regulares (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La absorción de Leponex administrado por vía oral es del 90-95%; los alimentos no influyen en la velocidad ni en el grado de absorción.

Leponex está sometido a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta del 50-60%. En estado estacionario, cuando se administra dos veces al día, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo 0,4 a 4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg.

Leponex se une a proteínas plasmáticas en un 95%. Su eliminación es bifásica con una semivida de eliminación terminal media de 12 horas (intervalo 6-26 horas). Después de dosis únicas de 75 mg la semivida de eliminación terminal media fue de 7,9 horas, aumentando hasta 14,2 horas cuando se alcanzan condiciones de estado estacionario por administración de dosis diarias de 75 mg durante como mínimo 7 días. En el estado estacionario, aumentos de dosis de 37,5 hasta 75 y 150 mg administrados dos veces al día resultaron en aumentos lineales proporcionales a la dosis en el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas.

Leponex se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción. De los metabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas recuerdan las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de menor duración. Solamente se detectan trazas de fármaco inalterado en orina y heces, excretándose aproximadamente el 50% de la dosis administrada en orina y el 30% en heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico (para toxicidad reproductiva ver sección 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidro Povidona Talco Almidón de maíz Lactosa monohidrato

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIO Comprimidos de 25 mg y 100 mg: Envase blíster de PVC/PVDC/Aluminio. Cada envase contiene 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 500 o 5000 comprimidos. Frasco de vidrio ámbar (clase III). Cada envase contiene 100 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Leponex 25 mg comprimidos: 59.548 Leponex 100 mg comprimidos: 59.547

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

8 Julio de 1993/ 9 de Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2006




Prospectos de medicamentos.