Información Basica del medicamento
| Principio activo: | ALEMTUZUMAB |
| Codigo Nacional: | 939595 |
| Codigo Registro: | 1193001 |
| Nombre de presentacion: | MABCAMPATH 10MG/ML SOL PERF 3 AMP 3ML |
| Laboratorio: | GENZYME EUROPE, BV |
| Fecha de autorizacion: | 2001-09-10 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2001-09-10 |
Toda la información del medicamento
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
MabCampath 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Un ml de concentrado contiene 10 mg de alemtuzumab. Cada ampolla contiene 30 mg de alemtuzumab.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética, específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámster chino) en un medio nutriente.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.
Concentrado para solución para perfusión. Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.
4.1 Indicaciones terapéuticas
MabCampath está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado.
4.2 Posología y forma de administración
MabCampath debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.
La solución de MabCampath se debe preparar según las instrucciones que se presentan en la sección 6.6. Todas las dosis se deben administrar por perfusión intravenosa, durante un período aproximado de 2 horas.
Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, despues de la perfusión, según esté clínicamente indicado (ver apartado 4.4).
Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver apartado 4.4).
Durante la primera semana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.
En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con las dosis de 3 mg o de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves producidas por la liberación de citocinas (hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria,
2 escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo), entonces estas dosis deben administrarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver la sección 4.4).
La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 8,0 semanas para los pacientes previamente tratados.
Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.
En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/l o en los que muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µL. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso de aparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:
Toxicidad hematológica Reinicio del tratamiento con MabCampath (plaquetas < 25,000/µL y/o RAN < 250/l) Primer episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 30 mg.* Segundo episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 10 mg.* Tercer episodio Interrumpir el tratamiento de forma permanente. Para una reducción del RAN y/o del recuento Retrasar el tratamiento con MabCampath. Cuando el de plaquetas de hasta un 50% del valor RAN y/o el recuento de plaquetas vuelvan a los basal en pacientes que inician el tratamiento valores basales, reanude el tratamiento con con un RAN basal de 500/l y/o un MabCampath.* recuento de plaquetas basal de 25.000/l *Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, la administración de MabCampath se debe iniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis (escalado de dosis progresivo).
Considerando el mecanismo de acción de MabCampath, no se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave. Niños y adolescentes (menores de 17 años):
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de MabCampath en población pediátrica.
Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):
Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver apartado 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática:
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones..
4.3 Contraindicaciones
- hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes; - pacientes que presentan infecciones sistémicas activas; - pacientes que están infectados por el VIH;
3 - pacientes que presentan neoplasias secundarias activas; - embarazo.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial a consecuencia de la liberación de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre, dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son náuseas, urticaria, vómitos, fatiga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. La frecuencia de aparición de reacciones adversas relacionadas con la perfusión fue mayor en la primera semana de tratamiento y se redujo en la segunda o tercera semana de tratamiento tanto en pacientes tratados con MabCampath en primera línea de tratamiento como en pacientes previamente tratados con con otros medicamentos..
Si estos efectos son de moderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo nivel administrando la premedicación adecuada hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizar cada escalado de dosis. ,. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración de MabCampath se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosis progresivo)..
En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay que tener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población de pacientes, se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con la perfusión de MabCampath.
Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardíaca (por ejemplo; ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.
Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según esté clínicamente indicado. Una vez se haya realizad el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.
Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores 200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, a los 2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/l. En los pacientes que recibieron MabCampath como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de 200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar 6 meses o más en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a la aparición de infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol, un comprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250 mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico después de finalizar el tratamiento con MabCampath hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl.
Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped (graft versus host disease, GVHD) en pacientes con linfopenia grave , los derivados sanguíneos deben irradiarse antes
4 de ser utilizados hasta que la linfopenia haya desaparecido, y en particular, hasta que las células T se hayan repoblado adecuadamente hasta alcanzar un recuento de al menos 200 células/µl o mayor.
La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática, no debe considerarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe realizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presenten infección por citomegalovirus (CMV) sintomática durante el tratamiento con MabCampath y durante un periodo mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento.
Con mucha frecuencia aparece una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas después de iniciar el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombopenia transitoria, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica (ver apartado 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.
No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes tratados con MabCampath como tratamiento en primera línea, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.
Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.
En caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad durante la administración de MabCampath, son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia (ver apartado 4.2).
Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).
No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver apartado 4.2). En los estudios realizados en pacientes a los que se administró MabCampath como tratamiento en primera línea y en pacientes tratados anteriormente con con otros medicamentos, no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos con MabCampath, no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y con otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentes quimioterápicos.
Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos a vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
MabCampath está contraindicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desonoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administre a mujeres gestantes o si puede afectar a la capacidad reproductora.
Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento.
Lactancia:
Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCampath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento con MabCampath y durante al menos 4 semanas después del tratamiento..
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debe tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.
4.8 Reacciones adversas
Se puede esperar que más del 80% de los pacientes tratados previamente con con otros medicamentos presenten reacciones adversas. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia suelen aparecer durante la primera semana de tratamiento. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que se utilizó el medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reacciones notificadas con más frecuencia en estos pacientes ocurrieron normalmente durante la primera semana de tratamiento.
Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema de clasificacion por órganos y sistemas MedDRA (MeDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos obtenidos en los ensayos clínicos. Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada así como sus sinónimos y afecciones relacionadas.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100). Debido al tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobre reacciones que se produzcan con una frecuencia inferior.; n=147 para los pacientes tratados en primera línea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.
Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados en primera línea
Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B tratados en primera línea se basan en las reacciones adversas que se produjeron en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en el que se incluyeron 147 pacientes a los que se les administró MabCampath como agente único a una dosis de 30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana hasta un máximo de 12 semanas, incluido el período de escalado de dosis. Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con MabCampath hasta 30 días después de finalizar el tratamiento se exponen por orden decreciente de gravedad dentro
6 de cada grupo de frecuencia.
SISTEMA DE MUY FRECUENTES FRECUENTES POCO FRECUENTES CLASIFICACIÓN POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Infecciones e Viremia por Neumonía Sepsis infestaciones citomegalovirus Trastornos de la sangre Neutropenia febril Agranulocitosis y del sistema linfático Neutropenia Linfopenia Trastornos del sistema Reacción anafiláctica inmunológico Hipersensibilidad Trastornos del Pérdida de peso Síndrome de lisis tumoral metabolismo y de la Hiperglucemia nutrición Reducción del total de Trastornos psiquiátricos Ansiedad Trastornos del sistema Síncope Vértigo nervioso Mareo Trastornos oculares Conjuntivitis Trastornos cardiacos Cianosis Parada cardiaca Trastornos vasculares Hipotensión Hipertensión Hipotensión ortostática
7 SISTEMA DE MUY FRECUENTES FRECUENTES POCO FRECUENTES CLASIFICACIÓN POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Trastornos Broncoespasmo Hipoxia respiratorios, torácicos Disnea Derrame pleural y mediastínicos Disnea
Trastornos Náuseas Vómitos Íleo gastrointestinales Dolor abdominal Molestias bucales Trastornos de la piel y Urticaria Dermatitis alérgica Erupción prurítica del tejido conjuntivo Trastornos Mialgia Osalgia musculoesqueléticos y Dolor Artralgia del tejido conjuntivo musculoesquelético Trastornos renales y Reducción de la urinarios evacuación de orina Trastornos generales y Fiebre Fatiga Inflamación de la mucosa alteraciones en el lugar Escalofríos Astenia Eritema en el lugar de la de administración perfusión
Reacciones adversas en los pacientes previamente tratados con con otros medicamentos
Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con con otros medicamentos se basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo brazo con MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Las reacciones que se describen en la columna "Frecuencia Desconocida" (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) han sido notificadas durante el periodo posterior a la comercialización. las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia CLASIFICACIÓN desconocida POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Infecciones e Sepsis Infección por Infección Infecciones oportunistas, infestaciones citomegalovirus bacteriana reactivación y aparición Neoplasias benignas, Trastorno Infección por VEB malignas y no similar al asociada a síndrome especificadas linfoma linfoproliferativo (incluyendo quistes y pólipos) Trastornos de la Granulocitopeni Neutropenia Aplasia de la Reacciones sangre y del sistema a febril médula ósea hemorrágicas graves linfático
Anemia Leucopenia Anemia
SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia CLASIFICACIÓN desconocida POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Trastornos del sistema inmunológico
del Anorexia Trastornos Hiponatremia Hipocalemia Síndrome de lisis metabolismo y de la tumoral* nutrición Hipocalcemia Agravamiento Trastornos Confusión Despersonaliza- psiquiátricos ción Trastornos del Cefalea Vértigo Síncope Hemorragia intracraneal sistema nervioso en pacientes con Trastornos oculares Conjuntivitis Endoftalmitis Trastornos del oído y Sordera del laberinto Tinnitus Trastornos cardiacos Palpitaciones Parada cardíaca Insuficiencia cardiaca
10 SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia CLASIFICACIÓN desconocida POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Trastornos Hipotensión Hipertensión Isquemia vasculares periférica Trastornos Disnea Hipoxia Estridor respiratorios, Hemoptisis Opresión de torácicos y garganta mediastínicos Broncoespasmo Infiltrados Trastornos Vómitos Hemorragia Gastroenteritis gastrointestina-les gastrointestinal Trastornos Anomalía de la hepatobiliares función hepática
Trastornos de la piel Prurito Erupción bullosa Erupción y del tejido máculo-papular subcutáneo Urticaria Erupción Trastorno Trastornos Artralgia Dolor en las musculoesqueléticos piernas y del tejido Mialgia Hipertonía conjuntivo Dolor esquelético
11 SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia CLASIFICACIÓN desconocida POR ÓRGANOS Y SISTEMAS MedDRA Trastornos renales y Hematuria urinarios Incontinencia Trastornos generales Escalofríos Dolor de pecho Edema Reacciones graves y alteraciones en el pulmonar relacionadas con la lugar de perfusión* (véase el administración texto del pié de tabla) * pueden presentar riesgo de muerte o ser mortales
Reacciones relacionadas con la perfusión: las reacciones agudas relacionadas con la perfusión han sido reacciones notificadas con mucha frecuencia (debido a la liberación de citocinas) entre las que se incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, hipotensión, fatiga, erupción cutánea, urticaria, disnea, cefalea, prurito y diarrea. La mayor parte de estas reacciones son de leves a moderadas en cuanto a gravedad. Se han producido reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, parada respiratoria, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca grave y parada cardiaca, asociadas a la liberación de citocinas y que, en raras ocasiones, fueron mortales.. Las reacciones agudas relacionadas con la perfusión por lo general, aparecen durante la primera semana de tratamiento, y se reducen de forma sustancial a partir de entonces. Las reacciones de grado 3 o 4 relacionadas con la perfusión son poco frecuentes después de la primera semana de tratamiento. Tras la administración de MabCampath se han notificado con poca frecuencia reacciones anafilácticas graves y otros tipos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico y angioedema. Estos síntomas se pueden aminorar o evitar si se administra premedicación y si se aumenta gradualmente la dosis (ver apartado 4.4).
12 Infecciones e infestaciones: entre los pacientes tratados en primera línea, durante el período de tratamiento, se notificaron las siguientes reacciones adversas al medicamento con gravedad de grado 3: se notificaron con frecuencia episodios de infección/viremia por citomegalovirus (CMV) y neumonía; se notificaron con poca frecuencia los siguientes: bronconeumonía, tiña corporal, candidiasis genital, sepsis, tuberculosis e infección de las vías urinarias. No se notificaron infecciones e infestaciones de grado 4 relacionadas con la administración del medicamento.
En los pacientes tratados anteriormente con con otros medicamentos, se han notificado con mucha frecuencia infecciones de grado 3 o 4, incluyendo infecciones por herpes simple y neumonía de grado 3 ó 4 de gravedad. Frecuentemente aparecen infecciones oportunistas, incluyendo las debidas a reactivación (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jiroveci (NPC), citomegalovirus (CMV), neumonía por Aspergillus y herpes zoster). Se han notificado casos de mucormicosis rinocerebral, pero son poco frecuentes. Durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización se han observado casos de otras infecciones graves y en ocasiones mortales; víricas (p. ej., adenovirus, parainfluenza, hepatitis B, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)), bacterianas (incluyendo tuberculosis y micobacteriosis atípicas, nocardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) y fúngicas, incluyendo las debidas a la reactivación de infecciones latentes. El tratamiento profiláctico antiinfeccioso recomendado parece ser efectivo para reducir el riesgo de NPC e infecciones por herpes zoster (ver apartado 4.4).
La disminución prolongada de los linfocitos T que puede relacionarse con el tratamiento con MabCampath puede producir un aumento del riesgo de la reactivación viral latente del virus Epstein- Barr (VEB). En pacientes inmunocomprometidos se ha observado, en casos raros, la evolución de una infección/reactivación por VEB a un trastorno linfoproliferativo asociado a VEB.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: no se observaron reacciones adversas de pancitopenia/hipoplasia medular en los pacientes tratados con MabCampath en primera línea. En los pacientes previamente tratados con con otros medicamentos, frecuentemente se han notificado reacciones hemorrágicas graves. La pancitopenia se ha notificado frecuentemente y puede ser de grado 3 ó 4 de gravedad o de naturaleza grave.
Trastornos del sistema inmunológico: ninguno de los pacientes tratados con MabCampath en primera línea desarrolló trombocitopenia autoinmune ni se han recogido notificaciones de reacciones adversas de anemia hemolítica autoinmune.
Con poca frecuencia se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes durante el tratamiento o después del tratamiento con MabCampath (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain Barré y su forma crónica, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). En raras ocasiones, estas reacciones, pueden entrañar riesgo de muerte o ser mortales. .
Una prueba de Coombs positiva es también un acontecimiento frecuente.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: En raras ocasiones se ha comunicado un síndrome de lisis tumoral con resultado de muerte.
Trastornos del sistema nervioso: En raras ocasiones se ha observado una hemorragia intracraneal en pacientes con trombocitopenia con resultado de muerte.
Trastornos cardiacos: Se ha comunicado con poca frecuencia insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía y disminución de la fracción de eyección en pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.
4.9 Sobredosis
Los pacientes han recibido dosis de hasta 240 mg de MabCampath. La frecuencia de efectos adversos
13 de grado 3 o 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosificación de MabCampath. El tratamiento consiste en interrumpir la administración de MabCampath y en la administración de un tratamiento de soporte.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: anticuerpo monoclonal, código ATC: L01XC04.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido mediante ingeniería genética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos (CD52), expresada fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B y T normales y malignos de la sangre periférica. Alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones complementarias- determinantes de un anticuerpo monoclonal IgG2a de la rata en una molécula de inmunoglobulina IgG1 humana.
Alemtuzumab provoca la lisis de los linfocitos mediante la unión a la CD52, un antígeno altamente expresado, no modulador, que está presente en la superficie de esencialmente todos los linfocitos B y T, así como en los monocitos, los timocitos y los macrófagos. El anticuerpo media la lisis de los linfocitos por medio de la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos. El antígeno ha sido detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de los granulocitos, pero no se ha detectado en los eritrocitos o en las plaquetas. Alemtuzumab no parece dañar a las células madre hematopoyéticas o a las células progenitoras.
Pacientes con LLC-B tratados con MabCampath en primera línea
La seguridad y eficacia de MabCampath se evaluaron en un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado, comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea (no tratados previamente, naïve) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró que MabCampath era superior al clorambucil medido por la variable principal de supervivencia libre de progresión (SLP) (ver Figura 1).
Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de
Estimación de la probabilidad
Prueba de rangos logarítmicos estratificada:
Nº que corre riesgo
Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC o respuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.
Resumen de la población de pacientes en primera línea y resultados
Revisión independiente de la tasa de respuesta y la Mediana de edad (años) Enfermedad en estado III/IV de Rai
83,2% 55,4% <0,0001* Tasa de respuesta global Respuesta completa MRD negativo**** Respuesta parcial Duración de la respuesta**, RC o RP (meses) Mediana K-M (intervalo de confianza del 95%) Tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo (meses) Mediana K-M (intervalo de confianza del 95%) *Prueba de la chi-cuadrado de Pearson o prueba exacta ** Duración de la mejor respuesta *** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV) **** por flujo de 4 colores
Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B con tratamiento en primera línea:
Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importante sobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determina dos tratamientos. De los pacientes en primera línea (n=282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, se detectaron aberraciones cromosómicas en el 82%, y se detectó un cariotipo normal en el 18%. Las aberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En los pacientes tratados con MabCampath o con clorambucil en primera línea, hubo 21 pacientes con deleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes con cariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q.
La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11q (87% frente al 29%; p<0,0001) o bien, únicamente con deleción de 13q (91% frente al 62%; p=0,0087) fue superior en los pacientes tratados con MabCampath en comparación con los tratados con clorambucil. Se observó una tendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tratados con MabCampath (64% frente al 20%; p=0,0805). Las remisiones completas también fueron superiores en los pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath (27% frente al 0%; p=0,0009). La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente tratados con MabCampath (24,4 frente a 13,0 meses; p=0,0170 estratificados según el estadio de Rai). Se observó una tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y cariotipo normal que no alcanzó significación debido a que el tamaño de la muestra era pequeño.
Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP:
En el ensayo clínico aleatorizado controlado realizado en pacientes tratados en primera línea (Estudio 4), los pacientes del grupo de MabCampath fueron examinados semanalmente con respecto al citomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde el inicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después del tratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus (CMV) en 77/147 (52,4%) de los pacientes tratados con MabCampath; se notificó una infección sintomática por citomegalovirus (CMV) con menor frecuencia en 23/147 pacientes tratados con MabCampath (16%). En el grupo de MabCampath 36/77 (46,8%) de los pacientes con una RCP asintomática positiva para citomegalovirus (CMV) recibieron una terapia antiviral y en 47/77 (61%) de esos pacientes se interrumpió la terapia con MabCampath. La presencia de una RCP positiva asintomática para citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva en la RCP sintomática durante el tratamiento con MabCampath no tuvo un impacto medible en la supervivencia libre de progresión (SLP).
Pacientes con LLC-B tratados anteriormente con con otros medicamentos:
La determinación de la eficacia de MabCampath se basa en las tasas globales de respuesta y de supervivencia. Los datos disponibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:
Parámetros de eficacia Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 Número de pacientes 93 32 24 Grupo diagnóstico Pacientes con LLC-B Mediana de la edad (años) 66 57 62 Características de la enfermedad (%) Estadio Rai III/IV Síntomas B Tratamientos previos (%): Agentes alquilantes 100 100 92 Fludarabina 100 34 100 Número de regímenes previos (intervalo) 3 (2-7) 3 (1-10) 3 (1-8) Régimen de dosificación inicial Aumento gradual de Aumento gradual de Aumento gradual de Régimen de dosificación final 30 mg i.v. 3 veces por 30 mg i.v. 3 veces 30 mg i.v. 3 veces Tasa global de respuesta (%) (Intervalo de confianza del 95%) Respuesta completa Respuesta parcial Mediana de la duración de la respuesta (meses) 7 7 11 (Intervalo de confianza del 95%) (5 - 8) (5 - 23) (6 - 19) Mediana del tiempo hasta la respuesta (meses) 2 4 4 (Intervalo de confianza del 95%) (1-2) (1-5) (2-4) Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (meses) 4 5 7 (Intervalo de confianza del 95%) (3-5) (3-7) (3-9) Supervivencia (meses): (Intervalo de confianza del 95%) Todos los pacientes Respondedores NA = no alcanzado.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética se determinó en pacientes con una leucemia linfocítica crónica de células B (LLC- B) no tratados previamente con MabCampath y en los que había fracasado un tratamiento previo con análogos de las purinas. Se administró MabCampath en forma de perfusión intravenosa de 2 horas de duración, a la pauta de dosificación recomendada, comenzando con una dosis de 3 mg y aumentándola hasta 30 mg, 3 veces por semana, durante un período de hasta 12 semanas. La farmacocinética de MabCampath siguió un modelo bicompartimental, y mostró una cinética de eliminación no lineal. Tras la última dosis de 30 mg, la mediana del volumen de distribución en estado estacionario fue de 0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), hecho que indicaba que la distribución se efectuaba principalmente hacia los compartimientos del líquido extracelular y plasmático. El aclaramiento sistémico disminuyó
17 con la administración repetida, debido a una reducción del aclaramiento mediado por receptor (es decir, a la pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y el aumento consiguiente de la concentración plasmática, la tasa de eliminación se aproximó a una cinética de orden cero. De este modo, la vida media fue de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) después de la primera dosis de 30 mg, y fue de 6 días (intervalo: 1-14 días) después de la última dosis de 30 mg. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de aproximadamente 6 semanas de administración. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre hombres y mujeres, ni se observó tampoco un efecto aparente de la edad.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido a la falta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.
En esta especie, la linfopenia fue el efecto adverso relacionado con el tratamiento que se observó con mayor frecuencia. En los estudios a dosis repetidas se observó un ligero efecto acumulativo en el grado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios a dosis únicas. La depleción de linfocitos revirtió rápidamente tras la interrupción de la administración del medicamento. Se observó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutánea diaria mantenida durante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la administración diaria mantenida durante 14 días. Los resultados histopatológicos de las muestras de médula ósea no mostraron cambios importantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intravenosas aisladas de 10 y 30 mg/kg provocaron una hipotensión moderada o grave, dependiente de la dosis, que se acompañaba de una ligera taquicardia.
Se ha observado la fijación del Fab de MabCampath en los tejidos linfoides y en el sistema fagocítico mononuclear. También se ha observado una fijación significativa del Fab en el tracto reproductor del varón (epidídimo, esperma, vesículas seminales) y en la piel.
En los estudios sobre toxicidad anteriormente descritos, ningún otro signo proporciona información de importancia significativa para el uso clínico.
No se han realizado estudios a corto o a largo plazo con MabCampath en animales para evaluar su potencial mutágeno o carcinógeno.
6.1 Lista de excipientes
Edetato disódico Polisorbato 80 Cloruro potásico Dihidrógeno fosfato de potasio Cloruro sódico Fosfato sódico dibásico Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.
No existen incompatibilidades conocidas con con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadir con otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni tampoco perfundir simultáneamente varios medicamentos a través de la misma vía intravenosa.
18 6.3 Período de validez
3 años.
Solución reconstituida: MabCampath no contiene ningún conservante con poder antimicrobiano. MabCampath debe utilizarse en de las 8 horas posteriores a la preparación de la dilución. Las soluciones se pueden almacenar a 15 °C-30 °C o en nevera. Este periodo de validez sólo se puede aceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y la solución se protege de la luz.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
1 ampolla de 5 ml (vidrio transparente tipo I) que contiene 3 ml de concentrado.
Tamaño del envase: embalaje con 3 ampollas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El contenido de la ampolla debe examinarse visulamente antes de cada administración para descartar la existencia de partículas o decoloración. Si el concentrado contiene partículas o presenta coloración, la ampolla no debe utilizarse.
MabCampath no contiene conservantes antimicrobianos, por tanto, se recomienda la utilización de técnicas asépticas durante la preparación de MabCampath para perfusión intravenosa. Asimismo, se recomienda proteger de la luz la solución diluida para perfusión y administrarla dentro de las 8 horas siguientes a su preparación. Para preparar la solución, se debe añadir la cantidad necesaria del concentrado (contenido de la ampolla) en 100 ml de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9%) o una solución de glucosa para perfusión al 5%, mediante un filtro estéril, con baja fijación de proteínas, sin fibra y de 5 m. Se debe invertir suavemente la bolsa para lograr la mezcla de la solución. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que no contiene conservantes antimicrobianos.
No se debe añadir con otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni perfundirse simultáneamente varios medicamentos a través de la misma línea intravenosa.
Se debe tener cuidado al manipular y preparar la solución de MabCampath. Se recomienda utilizar guantes de látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura de la ampolla u otro vertido accidental. Las mujeres que están embarazadas o que planeen quedarse embarazadas no deben manipular MabCampath.
Se deben seguir procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación. Cualquier vertido o material residual debe eliminarse por incineración.
Genzyme Europe BV
19 Gooimeer 10 1411 DD Naarden Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/193/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 06/07/2001 Fecha de la última renovación: 28/07/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
MabCampath 30 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Un ml de concentrado contiene 30 mg de alemtuzumab. Cada vial contiene 30 mg de alemtuzumab.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética, específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo se produce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámster chino) en un medio nutriente.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Concentrado para solución para perfusión. Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.
4.1 Indicaciones terapéuticas
MabCampath está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de las células B (LLC-B), en los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado.
4.2 Posología y forma de administración
MabCampath debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos oncológicos.
La solución de MabCampath se debe preparar según las instrucciones que se presentan en la sección 6.6. Todas las dosis se deben administrar por perfusión intravenosa, durante un período aproximado de 2 horas.
Se deberá premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante el escalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión según esté clínicamente indicado (ver apartado 4.4).
Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante el tratamiento y una vez concluido éste (ver apartado 4.4).
Durante la primera semana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.
En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si con la dosis de 3 mg o de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a graves producidas por la liberación de citocinas (hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria,
21 escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo) entonces estas dosis deben administarse diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver apartado 4.4).
La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea y de 8,0 semanas para los pacientes tratados anteriormente.
Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.
En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administración de MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración de MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/l o en los que muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µL. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. La administración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para la modificación de la dosis en caso de aparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:
Toxicidad hematológica Reinicio del tratamiento con MabCampath (plaquetas < 25,000/µL y/o RAN < 250/l) Primer episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 30 mg.* Segundo episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 10 mg.* Tercer episodio Interrumpir el tratamiento de forma permanente. Para una reducción del RAN y/o del recuento Retrasar el tratamiento con MabCampath. Cuando el de plaquetas hasta un 50% del valor basal RAN y/o el recuento de plaquetas vuelvan a los en los pacientes que inician el tratamiento valores basales, reanude el tratamiento con con un RAN basal de 500/l y/o un MabCampath.* recuento de plaquetas basal de 25.000/l *Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, el tratamiento con MabCampath se debe iniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis.
Considerando el mecanismo de acción de MabCampath, no se recomienda realizar modificaciones de las dosis en pacientes con linfopenia grave.
Niños y adolescentes (menores de 17 años):
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de MabCampath en población pediátrica.
Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):
Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deberían ser monitorizados cuidadosamente (véase la sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática:
No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones.
4.3 Contraindicaciones
- hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes; - pacientes que presentan infecciones sistémicas activas;
22 - pacientes que están infectados por el VIH; - pacientes que presentan neoplasias secundarias activas; - embarazo.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial a consecuencia de la liberación de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre, dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son incluyen náuseas, urticaria, vómitos, fatiga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas relacionadas con la perfusión fue mayor en la primera semana de tratamiento y se redujo en la segunda o tercera semana de tratamiento tanto en pacientes tratados con MabCampath en primera línea como en pacientes previamente tratados con con otros medicamentos.
Si estos efectos son de moderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo nivel ,administrando la premedicación adecuada, hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizar cada escalado de dosis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración de MabCampath se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosisis progresivo).
En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay que tener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población de pacientes se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con la perfusión de MabCampath.
Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardiaca (por ejemplo, ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.
Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según esté clínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir la administración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínico oral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg de paracetamol. En caso de que las reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.
Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efecto farmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Los recuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y se siguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientes que reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos de CD4+ a valores 200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, a los 2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/l. En los pacientes que recibieron MabCampath, como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de 200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar 6 meses o más en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a la aparición de infecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol, un comprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250 mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico después de finalizar el tratamiento con MabCampath hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200 células/µl.
Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped (graft versus host
23 disease, GVHD) en pacientes con linfopenia grave, los derivados sanguíneos deben irradiarse antes de ser utilizados hasta que la linfopenia haya desaparecido, y en particular, hasta que las células T se hayan repoblado adecuadamente hasta alcanzar una población de al menos 200 células/µl o mayor.
La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática no debe considerarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Debe realizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presentan infección por citomegalovirus (CMV) sintomática durante el tratamiento con MabCampath y durante un periodo mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento.
Con mucha frecuencia aparece una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas de iniciar el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombopenia pasajera, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento con MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica (ver apartado 4.2). La administración de MabCampath debe interrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas y recuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollen cuadros de citopenias.
No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de los pacientes en primera línea tratados con MabCampath, no se observó una pérdida de la expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.
Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.
Son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia en caso de reacción durante la administración (véase la sección 4.2).
Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (ver secciones 4.6 y 5.3).
No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad de MabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran el tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentemente en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver apartado 4.2). En los estudios realizados en pacientes en primera línea y tratados anteriormente no se observaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sin embargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aunque no se han realizado estudios formales sobre interacciones de medicamentos con MabCampath, no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y con otros medicamentos. Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcan interacciones entre medicamentos medidadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda que MabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentes quimioterápicos.
Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos a vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
MabCampath está contraindicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción en animales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres gestantes o si puede afectar a la capacidad reproductora.
Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento.
Lactancia:
Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar el tratamiento con MabCamath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure el tratamiento y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debería tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.
4.8 Reacciones adversas
Se puede esperar que más del 80% de los pacientes tratados previamente con con otros medicamentos presenten reacciones adversas. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia suelen aparecer habitualmente durante la primera semana de tratamiento. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que se utilizó el medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reacciones notificadas con más frecuencia en estos pacientes ocurrieron normalmente durante la primera semana de tratamiento.
Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos obtenidos en los ensayos clínicos. Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada asi como sus sinónimos y afecciones relacionadas.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Debido al tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobre acontecimientos que ocurran con una frecuencia menor, d n=147 para los pacientes tratados en primera línea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.
Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados en primera línea
Los datos de seguridad obtenidos en los pacients con LLC-B en primera línea se basan en las
reacciones adversas que se produjeron en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en el que se
incluyeron 147 pacientes a los que se administró MabCampath como agente único a una dosis de
30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana durante un máximo de 12 semanas, incluido el
período de escalado de dosis. Las reaccion