Información Basica del medicamento
| Principio activo: | PROGUANIL |
| Codigo Nacional: | 756874 |
| Codigo Registro: | 65257 |
| Nombre de presentacion: | MALARONE 12 COMPRIMIDOS PEDIATRICOS |
| Laboratorio: | GLAXOSMITHKLINE, S.A. |
| Fecha de autorizacion: | 2003-02-24 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2003-02-24 |
Toda la información del medicamento
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Malarone Pediátrico comprimidos
Cada comprimido contiene: Atovacuona 62,5 mg Hidrocloruro de proguanil 25 mg
Para consultar la lista de excipientes, ver sección 6.1.
Comprimidos recubiertos con película. Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, y marcados en una cara con "GX CG7".
4. DATOS CLÍNICOS:
4.1 Indicaciones terapéuticas
Malarone Pediátrico es una combinación a dosis fija de atovacuona e hidrocloruro de proguanil que actúa como un esquizonticida sanguíneo y que también presenta actividad frente a los esquizontes hepáticos del Plasmodium falciparum. Está indicado en:
Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en individuos entre 11 y 40 kg de peso.
Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium falciparum en niños de peso 5 y < 11 kg de peso.
(Para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium falciparum en individuos de peso entre 11 y 40 kg, por favor, remitirse a la ficha técnica de Malarone comprimidos.)
Malarone es eficaz frente a P. falciparum resistentes a uno o más fármacos antipalúdicos. Por tanto está especialmente recomendado para la profilaxis y tratamiento frente a paludismo por P. falciparum en áreas donde el patógeno pueda ser resistente a uno o más agentes antipalúdicos, y también para el tratamiento del paludismo en pacientes infectados con P. falciparum fuera de esas áreas.
Deberán tenerse en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalencia de resistencias a fármacos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluirán las directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis para la profilaxis y tratamiento de paludismo agudo, no complicado, causado por P.falciparum en niños, está basada en el peso corporal.
· Profilaxis
Dosis en individuos que pesan 11-40 kg
Dosis/día Intervalo de Atovacuona Proguanil No de comprimidos peso (mg) (mg) corporal (kg)
11-20 62.5 25 Un comprimido de Malarone 21-30 125 50 Dos comprimidos de Malarone 31-40 187.5 75 Tres comprimidos de Malarone >40 250 100 Sujetos de >40 kg deben recibir
La seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico comprimidos para la profilaxis de la malaria en niños que pesen menos de 11 kg no ha sido establecida.
La profilaxis debería: · iniciarse 24 o 48 horas antes de entrar en una zona geográfica donde el paludismo sea endémico · continuar durante el período de estancia, el cual no debería exceder los 28 días · continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona
En residentes (personas parcialmente inmunizadas) de áreas endémicas, la seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico comprimidos ha sido establecida en estudios de hasta 12 semanas. (ver apartado 5.1 Propiedades farmacodinámicas).
· Tratamiento
Dosis/día Intervalo de Atovacuona Proguanil (mg) Regimen de Dosis Par Peso corporal (mg) a (kg) ind ivi 5-8 125 50 Malarone Pediátrico, tres días duo s que 9-10 187.5 75 Malarone Pediátrico, tres días pes en 11 kg o más, la primera elección para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por P. falciparum es Malarone Comprimidos (250/100 mg). Consulte la Ficha Técnica de Malarone Comprimidos respecto a la posología recomendada para este rango de peso. Malarone Comprimidos tiene una concentración cuatro veces superior a la de Malarone Pediátrico comprimidos.
En circunstancias donde no haya disponibilidad de Malarone Comprimidos, entonces puede utilizarse Malarone Pediátrico comprimidos
Posología en caso de disfunción hepática
No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción hepática. Sin embargo, un estudio farmacocinético en adultos indica que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precauciones especiales o ajuste de dosis (ver apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
Posología en caso de disfunción renal
No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción renal. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos en adultos señalan que no es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Debido a la falta de información en relación con la dosis adecuada, Malarone está contraindicado para la profilaxis del paludismo en adultos y niños con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min ver sección 4.3.Contraindicaciones y la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
Método de administración
La dosis diaria debe ser ingerida una vez al día con alimentos o con una bebida láctea (para asegurar la máxima absorción) a la misma hora cada día.
Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se deberá administrar Malarone igualmente, aunque la exposición sistémica a atovacuona se verá reducida. En el caso de que se produjeran vómitos durante la primera hora después de la administración, deberá volver a tomarse una nueva dosis.
Malarone Pediátrico comprimidos debe preferiblemente ser tragado entero. Si se encuentra dificultad cuando se administra a niños pequeños los comprimidos se pueden triturar y administraron los alimentos o con bebidas lácteas justo antes de la administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a atovacuona o a hidrocloruro de proguanil o a alguno de los excipientes.
Malarone Pediátrico está contraindicado para la profilaxis del paludismo por P. falciparum en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/ min).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las personas que toman Malarone Pediátrico para profilaxis o tratamiento del paludismo deberán tomar una dosis repetida si se producen vómitos durante la primera hora tras la administración. En caso de diarrea debe continuarse con la dosificación normal. La absorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos, pero la diarrea y los vómitos no se asocian con una reducción de la eficacia en ensayos clínicos de Malarone para la profilaxis del paludismo. Sin embargo, al igual que con otros agentes antipalúdicos, debe recomendarse a las personas con diarrea o vómitos que continúen ajustándose a las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros)
No se ha establecido la seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico para la profilaxis del paludismo en niños con menos de 11 kg de peso.
Malarone Pediátrico no está indicado para el tratamiento de paludismo agudo no complicado por P. falciparum en individuos de 11 a 40 kg de peso. En estos individuos, deben utilizarse los comprimidos de Malarone (250/100mg) (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración).
Fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólo con Malarone. Los viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así como aquéllos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán un tratamiento adicional con un fármaco que sea activo frente a los hipnozoitos.
En caso de fracaso de la quimioprofilaxis con Malarone Pediátrico comprimidos, los pacientes deberán ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfanina y otros anticoagulantes basados en la cumarina. El mecanismo de esta potencial interacción farmacológica no ha sido determinado todavía. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profiláxis o el tratamiento del paludismo con atovacuona-proguanil en pacientes en tratamiento continuo con anticoagulantes basados en la cumarina.
Se han asociado descensos significativos en las concentraciones plasmáticas de atovacuona con la administración simultáneamente con metoclopramida y tetraciclina. Aunque algunos niños recibieron concomitantemente Malarone y metoclopramida en ensayos clínicos sin ninguna evidencia de disminución en la protección frente al paludismo, la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con con otros medicamentos no puede descartarse. La administración concomitante de atovacuona e indinavir resulta en una disminución en el Cmin de indinavir (disminución del 23%, IC del 90% dentro del rango 8-35%). Debe tenerse precaución cuando se prescribe atovacuona con indinavir debido a la disminución en los niveles mínimos de indinavir.
La administración concomitante de Malarone con rifampicina o rifabutina debe evitarse debido a la reducción de los niveles plasmáticos de atovacuona en aproximadamente un 50% y un 34% respectivamente.
Atovacuona tiene una tasa de unión a proteínas muy alta (>99%), pero no desplaza in vitro a otros fármacos con altas tasas de unión a proteínas, indicando que no es probable que se produzcan interacciones farmacológicas importantes debidas al desplazamiento del lugar de unión.
4.6 Embarazo y lactancia
No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando se administran conjuntamente en embarazadas y el riesgo potencial en el hombre es desconocido.
Estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación. Los componentes individuales no han mostrado efectos sobre el parto ni el desarrollo pre y postnatal. Se observó toxicidad materna en conejos preñados durante un estudio de teratogenicidad (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). La utilización de Malarone Pediátrico durante el embarazo solamente debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.
El proguanil actúa inhibiendo la dihidrofolatorreductasa del parásito. No hay datos clínicos que indiquen que la administración de un suplemento de folato disminuya la eficacia del fármaco. En mujeres en edad fértil que reciban suplementos de folato para prevenir los defectos congénitos del tubo neural, se debería continuar la administración de tales suplementos mientras estén en tratamiento con Malarone Pediátrico.
Lactancia
Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30% de las concentraciones de atovacuona determinadas en el plasma materno. No se sabe si atovacuona se excreta en leche humana.
El proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.
Las mujeres en periodo de lactancia no deben tomar Malarone Pediátrico.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Aunque no se han realizado estudios para determinar el efecto de Malarone Pediátrico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, no se prevé un efecto perjudicial sobre tales actividades en función de la farmacología de los componentes.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos con Malarone Pediátrico para la profilaxis del paludismo, 357 niños o adolescentes con un peso corporal desde 11 hasta 40 kg recibieron Malarone Pediátrico. La mayoría de éstos eran residentes de áreas endémicas y tomaron comprimidos de Malarone Pediátrico durante aproximadamente 12 semanas. Los restantes eran viajeros a áreas endémicas, y la mayoría de éstos tomaron comprimidos de Malarone Pediátrico durante 2-4 semanas.
Estudios clínicos abiertos que investigaron el tratamiento en niños de peso corporal comprendido entre 5 kg y <11 kg indicaron que el perfil de seguridad es similar al de niños con peso corporal comprendido entre 11 kg y 40 kg, y al de adultos.
Hay datos limitados de seguridad a largo plazo en niños. En particular, no se han estudiado los efectos a largo plazo de Malarone sobre el crecimiento, pubertad y desarrollo general.
En los ensayos clínicos las reacciones adversas más comúnmente descritas, (más de 1/100) incluían dolor abdominal y diarrea, nauseas, vómitos y dolor de cabeza. Sin embargo, se comunicaron en la misma proporción en los pacientes tratados tanto con Malarone como con placebo.
La siguiente tabla incluye un resumen de las reacciones adversas comunicadas con Malarone, atovacuona o proguanil en ensayos clínicos y comunicaciones espontáneas postcomercialización. Se usa la siguiente convención para la clasificación de frecuencias: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a 1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para el tratamiento del paludismo, los acontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa, fueron: dolor abdominal, cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos, y se comunicaron en una proporción similar en pacientes en tratamiento con atovacuona- proguanil como con un comparador antimalárico.
En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para la profilaxis del paludismo, los acontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa, fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea, y se comunicaron en una proporción similar en los pacientes tratados tanto con atovacuona-proguanil como con placebo.
Clasificación de Muy Frecuentes Poco Frecuencia no órganos del frecuentes frecuentes conocida sistema Trastornos de la Pancitopenia en sangre y del pacientes con sistema linfático alteración renal Trastornos del Reacciones sistema inmunológico Trastornos del Niveles de metabolismo y de amilasa la nutrición Trastornos del Dolor de sistema nervioso Trastornos gastrointestinales Trastornos Niveles de enzimas hepatobiliares hepaticas Trastornos de la Pérdida de piel y del tejido subcutáneo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 1. Frecuencia calculada a partir de los ensayos clínicos con MALARONE. 2. Frecuencia obtenida de la documentación de atovacuona. Los pacientes que participaron en ensayos clínicos con atovacuona han recibido dosis más altas y han tenido a menudo complicaciones de una infección avanzada por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Por lo tanto, la relación causal entre experiencias adversas y la atovacuona es difícil de evaluar. Estos acontecimientos pueden haberse visto en una frecuencia menor o no en todos los ensayos clínicos con atovacuona-proguanil. 3. Observadas de comunicaciones espontáneas postcomercialización y por lo tanto la frecuencia es desconocida. 4. Observadas con proguanil y la frecuencia es por tanto desconocida. 5. Los datos de los ensayos clínicos de autovacuona.proguanil indicaron que los resultados anormales en las pruebas de función hepática eran reversibles y no estaban asociados con acontecimientos clínicos adversos.
4.9 Sobredosis
No se han comunicado casos de sobredosis con Malarone o con Malarone Pediátrico. En casos de sospecha de sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento sintomático y de apoyo apropiado.
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antipalúdicos Código ATC: P01B B51
Mecanismo de acción
Los constituyentes de los comprimidos de Malarone Pediátrico, atovacuona e hidrocloruro de proguanil, interfieren con dos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis de pirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos. El mecanismo de acción de atovacuona frente a P. falciparum es vía inhibición del transporte electrónico mitocondrial, a nivel del complejo del citocromo bc1, y el colapso del potencial de membrana mitocondrial. Uno de los mecanismos de acción del proguanil, a través de su metabolito cicloguanilo, es la inhibición de la dihidrofolatorreductasa, que interrumpe la síntesis del deoxitimidilato. El proguanil tiene también una actividad antipalúdica independiente de su metabolización a cicloguanilo, y el proguanil, pero no el cicloguanilo, es capaz de potenciar la capacidad de la atovacuona para colapsar el potencial de membrana mitocondrial en los parásitos del paludismo. Este último mecanismo puede explicar el sinergismo observado cuando atovacuona e hidrocloruro de proguanil se utilizan en combinación.
Microbiología
Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P. falciparum 0,23-1,43 ng/mL).
No se detectó resistencia cruzada de atovacuona con otros fármacos antipalúdicos del mismo grupo entre más de 30 aislados de P. falciparum, que demostraran resistencia in vitro frente a cloroquina (41% de los aislados), quinina (32% de los aislados), mefloquina (29% de los aislados), y halofantrina (48% de los aislados).
La CI50 del metabolito principal del proguanil, el cicloguanil, frente a varias cepas de P. falciparum era 4-20 ng/mL; se ha observado cierta actividad de proguanil y otro metabolito, la 4-clorofenilbiguanida, in vitro a 600 3000 ng/ml.
La combinación de atovacuona y proguanil ha demostrado ser sinérgica en estudios in vitro frente a P. falciparum. Esta combinación era más eficaz que otros fármacos solos en estudios clínicos del tratamiento del paludismo tanto en pacientes inmunes como no inmunes.
Eficacia clínica · Profilaxis La eficacia en viajeros pediátricos no inmunes no ha sido establecida directamente, pero puede ser asumida por extrapolación de los resultados de seguridad y eficacia en un estudio de hasta 12 semanas en residentes pediátricos (semiinmunes) de áreas endémicas, y a partir de los resultados de seguridad y eficacia en adultos semiinmunes y no inmunes.
También están disponibles resultados en la población pediátrica a partir de dos ensayos que evaluaron en primer lugar la seguridad de los comprimidos de Malarone Pediátrico en viajeros (no inmunes) a áreas endémicas. En estos ensayos, se les administró Malarone a un total de 93 viajeros que pesaban <40 kg y 93 recibieron otro régimen profiláctico antimalárico (81 cloroquina/proguanil y 12 mefloquina). La mayoría de los viajeros fueron a África y la media de duración de la estancia estaba entre 2-3 semanas. No se registraron casos de malaria en ningún sujeto que se incluyó en estos estudios. · Tratamiento En Gabón fue realizado un ensayo abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, en 200 niños de peso 5 kg y < 11 kg con paludismo confirmado, no complicado, causado por P. falciparum. El tratamiento fue con Malarone Pediátrico o amodiaquina suspensión. En la población por intención de tratar, la tasa de curación a los 28 días fue del 87% en el grupo de MALARONE (87/100 sujetos). En la población por-protocolo, la tasa de curación a los 28 días fue del 95% en el grupo de MALARONE (87/92 sujetos). Las tasas de curación parasitológicas para el grupo de MALARONE fueron del 88% y 95% para las poblaciones por intención de tratar y por-protocolo, respectivamente.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No hay interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a la dosis recomendada.
En los ensayos clínicos de profilaxis, los niveles mínimos de atovacuona, proguanil y cicloguanil en niños (que pesaban 11-40 kg) estaban dentro del rango eficaz observado en adultos después del ajuste de dosis por peso corporal (ver la tabla siguiente).
Concentraciones Plasmáticas Mínimas [Media ±DS, (rango)] de Atovacuona, proguanil y Cicloguanil durante la Profilaxis con Malarone en Niños * y Adultos Atovacuona: HCl 62.5 mg:25 mg 125 mg:50 mg 187.5 mg:75 mg 250mg:100 mg Proguanil Dosis Diaria [Categoría de peso] [11-20 kg] [21-30 kg] [31-40 kg] Adulto (>40 kg) Atovacuona (g/mL) No. Sujetos proguanil (ng/mL) No. Sujetos n=72 n=83 n=75 n=95 Cicloguanilo (ng/mL) No. Sujetos n=58 n=69 n=66 n=95 * Datos de los dos estudios
Absorción
Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. Aunque no hay datos de biodisponibilidad de atovacuona en sujetos sanos, en pacientes infectados por el VIH la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de comprimidos de atovacuona ingerida con alimentos es del 21% (IC del 90%: 17-27%)
La grasa alimentaria ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitud de la absorción, aumentando en 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respecto al valor en ayunas. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos de Malarone Pediátrico con alimentos o con una bebida láctea (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).
El hidrocloruro de proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de la ingestión de alimento. Distribución
El volumen aparente de distribución de atovacuona y proguanil está en función del peso corporal.
La atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza in vitro a otros fármacos con un alto grado de unión, indicando que no es probable que se produzcan interacciones farmacológicas importantes derivadas del desplazamiento.
Después de la administración oral, el volumen de distribución de atovacuona en adultos y niños es aproximadamente 8,8 L/kg.
La unión a proteínas del proguanil es del 75%. Después de la administración oral, el volumen de distribución de proguanil en adultos y niños (>5 kg) está dentro del rango de 20 a 79 L/kg. En plasma humano no se ve afectada la unión de atovacuona por la presencia de proguanil ni viceversa.
Metabolismo
No se tiene evidencia de que atovacuona se metabolice, siendo la excreción de atovacuona en orina insignificante y eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente (>90%) en las heces.
El hidrocloruro de proguanil es metabolizado parcialmente por la isoenzima 2C19 del citocromo P450 polimórfico principalmente, con una excreción urinaria del producto sin modificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanilo y 4-clorofenilbiguanida también se excretan en orina.
Durante la administración de Malarone a las dosis recomendadas, la capacidad de metabolización de proguanil del paciente parece no tener implicaciones para el tratamiento o profilaxis del paludismo.
Eliminación
La semivida de eliminación de atovacuona es de 1-2 días en niños.
Los valores de semividas de eliminación del proguanil y cicloguanil se encuentran entre 12-15 horas en niños.
El aclaramiento oral de atovacuona y proguanil aumenta al aumentar el peso corporal y es aproximadamente un 70% mayor en un sujeto de 40 kg en relación a un sujeto de 20 kg. El aclaramiento medio tras la administración oral en pacientes que pesan de 5 a 40 kg está dentro del rango de 0,5 a 6,3 L/h para atovacuona y de 8,7 a 64 L/h para proguanil.
Farmacocinética en caso de disfunción renal
No hay estudios en niños con disfunción renal. En pacientes adultos con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramiento oral y/o AUC de atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del intervalo de valores observados en pacientes con función renal normal. La Cmáx y el AUC de la atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54% respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 mL/min/1,73m2).
En pacientes adultos con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación del proguanil (t1/2 39 h) y cicloguanilo (t1/2 37 h) se alargan como consecuencia de la potencial acumulación de fármaco tras la administración de dosis repetidas (ver secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Farmacocinética en caso de disfunción hepática
No hay estudios en niños con disfunción hepática. No hay cambios clínicamente significativos en pacientes adultos con insuficiencia hepática de leve a moderada expuestos a atovacuona cuando se comparan con pacientes sanos. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada se observa un incremento del 85% en el AUC del proguanil sin que se modifique la semivida de eliminación, así como una disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC del cicloguanilo.
No se dispone de datos en pacientes adultos con disfunción hepática grave. (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad con dosis repetidas
Los hallazgos encontrados de los estudios a dosis repetidas con la combinación atovacuona/hidrocloruro de proguanil estuvieron enteramente asociados al proguanil y se observaron a dosis que no alcanzan un margen terapéutico significativo de exposición en comparación con la exposición clínica esperada. Como el proguanil ha sido empleado ampliamente y de forma segura en el tratamiento y profilaxis del paludismo a dosis similares a aquellas empleadas en la combinación, estos hallazgos se consideran de poca relevancia para la práctica clínica.
Estudios de toxicidad en la reproducción
No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos. No hay datos disponibles respecto a los efectos de la combinación sobre la fertilidad o el desarrollo pre y postnatal, pero estudios sobre los componentes individuales de Malarone Pediátrico no han mostrado efectos en estos parámetros. En un estudio de teratogenicidad en conejos empleando la combinación, no se pudo explicar el efecto tóxico materno observado tras una exposición sistémica similar a la observada en humanos tras el uso clínico.
Mutagenicidad
Una amplia variedad de ensayos de mutagenicidad no han mostrado evidencia de que atovacuona o proguanil tuvieran actividad mutagénica por separado.
No se han realizado estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación con proguanil.
MINISTERIO Cicloguanilo, el metabolito activo de proguanil, dio también resultado negativo en el test de Ames, pero dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronucleo de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanilo (un dihidrofolato antagonista) se redujeron de forma significativa o se eliminaron con suplementos de ácido folínico.
Carcinogenicidad
Los estudios de oncogenicidad realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no se observaron en ratas y los ensayos de mutagenicidad fueron negativos. Parece que estos hallazgos se deben a la sensibilidad innata de los ratones a atovacuona y no se consideran relevantes para la práctica clínica.
Los estudios de oncogenicidad llevados acabo sólo con proguanil no mostraron evidencia alguna de carcinogenicidad en ratas y ratones.
No se han realizado estudios de oncogenicidad con proguanil en combinación con atovacuona.
6.1 Lista de excipientes
Núcleo Poloxámero 188 Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución Povidona K30 Carboximetilalmidón de sodio (tipoA) Estearato de magnesio
Recubrimiento Hipromelosa Dióxido de titanio E 171 Óxido de hierro rojo E172 Macrogol 400 Polietilenglicol 8000
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Período de validez
5 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
MINISTERIO 6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC lámina de aluminio conteniendo 12 comprimidos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
GlaxoSmithKline S.A. P.T.M. C/ Severo Ochoa nº 2 28760 Tres Cantos (Madrid)
8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
65.257
15 Julio 2002
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agosto 2007
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.