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RAMIPRIL ALTER 2,5 mg comprimidos, 28 Comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: RAMIPRIL
Codigo Nacional: 651963
Codigo Registro: 66987
Nombre de presentacion: RAMIPRIL ALTER 2,5 mg comprimidos, 28 Comprimidos
Laboratorio: LABORATORIOS ALTER, S.A.
Fecha de autorizacion: 2005-09-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-09-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos EFG Ramipril Alter 5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos - Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramipril Ramipril Alter 5 mg comprimidos - Cada comprimido contiene 5 mg de ramipril

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de color amarillento y ligeramente moteados. Ramipril Alter 5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de color rosado y ligeramente moteados.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas · Tratamiento de la hipertensión esencial en monoterapia o en combinación con otros antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio. · Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio. · Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulin-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientes no insulin-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria · Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a hiperaldosteronismo primario. · Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un elevado riesgo cardiovascular , tales como enfermedad cardiaca coronaria ( con o sin historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad vascular periférica. · Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo cardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia individual.

- Posología para la indicación de la prevención La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día. En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril. Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

- Posología para tratamiento de la hipertensión la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril. - En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio. - En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril. Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril. En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente. Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días. Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única. Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril. Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución. En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril. Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día. La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. Dosis diaria máxima permitida. 5 mg En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

Forma de administración Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido, durante o después de las comidas.

4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad a ramipril o a caulquiera de los excipientes de este medicamento. - Antecedentes de edema angioneurótico. - Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso de riñón único. - Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa. - Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables. - Embarazo y lactancia. Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver también instrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya inhibidores de la ECA. Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utlilizarse en pacientes tratados con inhibidores de la ECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular. Se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal. Los siguientes grupos de pacientes deben ser controlados con especial atención durante el tratamiento con ramipril dada la mayor probabilidad de una caída pronunciada de la presión arterial y el subsiguiente deterioro de la función renal: - pacientes con hipertensión grave, particularmente de tipo maligno - pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros fármacos potencialmente antihipertensores. - pacientes pretratados con diuréticos - pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina - pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un particular riesgo ante un descenso pronunciado de la presión arterial (p.e. pacientes con estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante)

A fin de valorar la magnitud de un descenso agudo de la presión arterial y, en caso necesario, tomar las medidas correctoras correspondientes, se controlará regularmente la presión arterial: - tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis de ramipril y - tras la primera dosis y cuando se aumente la dosis de un diurético adicional hasta que pueda descartarse la posibilidad de un ulterior descenso agudo importante de la presión arterial. En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de líquidos o de volumen. Se recomienda controlar la función renal particularmente durante las primeras semanas de tratamiento, especialmente en pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria renal hemodinámicamente irrelevante, o estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante), en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientes con trasplante renal. Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio. En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el nivel de sodio. Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en los grupos de riesgo indicados en el apartado "Reacciones adversas".

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas. Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se esté utilizando concomitantemente. - Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el hemograma. - Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): posibilidad de una intensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de la ECA potencian la sensibilidad tisular a la insulina. - Antihipertensores (p.e.: diuréticos y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados "Advertencias y precauciones especiales de empleo", "Reacciones adversas" y "Posología y forma de administración") - Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina: deberá preverse un aumento de las concentraciones séricas de potasio. No es recomendable la administración concomitante de ramipril y sales de potasio (ver "Advertencias y precauciones de empleo")

MINISTERIO - Sales de litio: otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramipril reducen la excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. - Antiinflamatorios no estiroideos (ácido acetilsalicílico o indometacina): En caso de administración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lo tanto presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril. - Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones de hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. - Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano (Ver "Contraindicaciones"). - Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol. - Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de ramipril.

4.6 Embarazo y lactancia Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en los que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable. Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento. Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA, o sea sin ramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto. Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda ingerir pequeñas cantidades del producto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y manejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la ingesta de alcohol.

4.8 Reacciones adversas Presión arterial Sobre todo al comienzo del tratamiento e incluso como consecuencia de la reducción de la presión arterial al nivel deseado, pueden aparecer síntomas como mareos (a veces acompañados de dificultades para concentrarse), disminución de la capacidad de reacción, fatiga, debilidad e inestabilidad. Si la reducción de la presión arterial es excesiva, pueden aparecer taquicardia, palpitaciones, trastornos de la adaptación al ortostatismo, arritmias cardíacas, náuseas, sudoración, acúfenos, trastornos auditivos, trastornos visuales, cefalea, ansiedad, entorpecimiento y somnolencia, pudiendo ocurrir pérdida del conocimiento. En casos aislados, se han observado arritmias cardíacas que pueden, por ejemplo, ser causadas por un descenso excesivo de la presión arterial. Puede tener lugar un descenso exagerado de la presión arterial tras la primera dosis de ramipril y tras cada aumento de dosis, así como tras la primera dosis o tras cada aumento de dosis de un diurético administrado simultáneamente. Un descenso marcado de la presión arterial, que puede evolucionar a shock, es más probable en pacientes con: - Hipertensión severa, especialmente maligna - Insuficiencia cardíaca, en especial si reviste gravedad o si se trata con otros fármacos con potencial antihipertensivo. - Tratamiento previo con diuréticos - Depleción de líquidos o sales, como consecuencia de una ingesta insuficiente, o de diarreas, vómitos o sudoración excesiva sin una reposición adecuada de líquidos. - Estenosis de la arteria renal, hemodinámicamente significativa. Los trastornos circulatorios debidos a estenosis vasculares pueden verse exacerbados durante el tratamiento con ramipril. Principalmente en pacientes con enfermedad coronaria o con estenosis hemodinámicamente significativa, de las arterias cerebrales, sobre todo, puede aparecer isquemia miocárdica (con angina de pecho o infarto de miocardio subsiguientes) o isquemia cerebral (con ataque isquémico transitorio o accidente vascular cerebral subsiguiente) como consecuencia de una caída excesiva de la presión arterial. El tratamiento con ramipril puede continuarse generalmente, una vez normalizada la presión arterial.

Riñón y balance electrolítico Durante el tratamiento con ramipril, puede tener lugar un deterioro de la función renal, que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con riesgo para la vida particularmente en los casos siguientes: - pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa) - pacientes con trasplante de riñón - pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con un descenso pronunciado de la presión sanguínea. Como manifestación de la insuficiencia renal, pueden aumentar la creatinina y la urea séricas, en especial si concomitantemente se administran diuréticos. El tratamiento con ramipril puede empeorar una proteinuria preexistente. Sin embargo, en pacientes con nefropatía diabética, la excreción de proteínas puede disminuir. La reducción de la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona puede dar lugar, a un descenso del sodio y a un aumento del potasio plasmáticos, siendo esto último más frecuente en pacientes con insuficiencia renal (p.e.: debido a nefropatía diabética) o que están siendo tratados con diuréticos ahorradores de potasio. Al principio del tratamiento puede obtenerse un aumento del volumen total de orina que puede atribuirse a la mejora del rendimiento cardíaco.

Piel, vasos sanguíneos, reacciones anafilácticas y anafilactoides En raras ocasiones durante el tratamiento con ramipril, han aparecido edemas angioneuróticos. Son debidos a la inhibición de la ECA y requieren la interrupción inmediata del tratamiento con ramipril, no debiéndose administrar otros inhibidores de la ECA como tratamiento alternativo. El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas de urgencia. También puede aparecer edema angioneurótico, de intensidad leve p.e. de afectación maleolar. Pueden presentarse además las siguientes reacciones cutáneas y mucosas: enrojecimiento de zonas cutáneas acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito y reacciones tales como urticaria, exantema y enantema máculopapular o liquenoide; eritema multiforme; alopecia y manifestación o intensificación del fenómeno de Raynaud. Con otros inhibidores de la ECA se han observado, además exantema psoriasiforme o pengifoide y enantema, hipersensibilidad cutánea a la luz y onicolisis. En caso de prurito con urticaria, el paciente deberá informar al médico lo antes posible. La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides puede incrementarse bajo la influencia de los inhibidores de la ECA lo que deberá tenerse en cuenta cuando se realice una desensibilización.

Aparato respiratorio Debido posiblemente a la inhibición de la ECA, es frecuente la aparición de tos seca irritativa durante el tratamiento con ramipril. Esta suele empeorar por la noche cuando el paciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores. En algunos casos el cambio a otro inhibidor de la ECA puede tener éxito. Sin embargo, la tos generalmente obliga a suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA. También como posible consecuencia de la inhibición de la ECA pueden aparecer rinitis, sinusitis, bronquitis y especialmente en pacientes con tos irritativa, broncoespasmo. En caso de que se desarrolle o empeore una disnea, el paciente debe informar inmediatamente al médico.

Aparato digestivo Bajo tratamiento con ramipril pueden desarrollarse reacciones en el tracto digestivo tales como: sequedad de boca, irritación o inflamación de la mucosa oral, trastornos digestivos, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos, dolor de estómago similar al causado por una gastritis, molestias en la región abdominal superior (a veces con aumento de enzimas pancreáticas), pancreatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o de bilirrubina sérica, ictericia colestática, otras formas de trastorno de la función hepática y en casos aislados hepatitis con riesgo vital.

Cuadro hemático Pueden aparecer los siguientes cambios: reducción de moderada a severa del número de hematíes y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). Con otros inhibidores de la ECA se han observado agranulocitosis, depresión de la médula ósea y pancitopenia. Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (p.e. lupus eritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con con otros medicamentos que pueden afectar el cuadro hemático. (Ver "Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción" y "Advertencias y precauciones de empleo") Otras reacciones adversas Trastornos del equilibrio, cefalea, nerviosismo, inquietud, temblor, trastornos del sueño, confusión, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, parestesias, alteración del sentido del gusto (p.e. sabor metálico), reducción e incluso pérdida del mismo, calambres musculares, impotencia y reducción de la líbido. También pueden aparecer vasculitis, mialgia, artralgia, fiebre y eosinofilia. Con otros inhibidores de la ECA se ha observado un aumento del nivel de anticuerpos antinucleares.

4.9. Sobredosis En caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. El tratamiento a aplicar dependerá de como y cuando fue administrado el fármaco y del tipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas y de angiotensina II. No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración consultar el apartado "Contraindicaciones".

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos. Código ATC: C09AA El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II). Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora activa, angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático y tisular. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta)

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal. En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a las dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoria pacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicas La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni el filtrado glomerular. La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión en posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral. El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente durante 24 horas. El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración. La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado incremento (rebote) de la presión arterial. En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de "primer paso" que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se efectúa principalmente en el hígado) Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado en ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco, aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible. Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina. Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24 horas. Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril- dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente. Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a leche materna. El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a través de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción. Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es de aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril. Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3 horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA. A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza un estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente. El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en condiciones de dosis múltiple. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es aproximadamente 500 litros.

MINISTERIO La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56% aproximadamente. En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son similares a las obtenidas con probandos sanos jóvenes. La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más lentamente que en las personas con función renal normal. Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato. Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.

Toxicidad crónica Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata pero no en perro y en mono. Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo de la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectó un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducción Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg p.c. Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a los inhibidores de la ECA.

Inmunotoxicología De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

Mutagenicidad Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.

Potencial neoplásico Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos tumorígenos. La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientes - Celulosa microcristalina - Almidón de maiz pregelatinizado - Dióxido de silicio - Hidrocloruro de glicina - Glicerol dibehenato - Óxido de hierro amarillo (E-172) en Ramipril Alter 2,5 mg y óxido de hierro rojo (E- 172) en Ramipril Alter 5 mg.

6.2 Incompatibilidades No se han descrito

6.3 Período de validez 2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido de recipiente Strip de Aluminio/Aluminio

MINISTERIO Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos: 28 comprimidos Ramipril Alter 5 mg comprimidos: 28 comprimidos

6.6 Instrucciones de uso/ manipulación No procede

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER S.A Mateo Inurria, 30 28036- Madrid (España)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos: Ramipril Alter 5 mg comprimidos:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre 2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.