Información Basica del medicamento
| Principio activo: | SIROLIMUS |
| Codigo Nacional: | 724534 |
| Codigo Registro: | 1171009 |
| Nombre de presentacion: | RAPAMUNE 2MG 30 COMPRIM RECUB |
| Laboratorio: | WYETH EUROPE LTD. |
| Fecha de autorizacion: | 2003-03-07 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2003-03-07 |
Toda la información del medicamento
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
Rapamune 1 mg/ml solución oral.
Cada ml contiene 1 mg de sirolimus.
Excipientes:
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Solución oral.
4.1 Indicaciones terapéuticas
Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un período de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver secciones 4.2 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Rapamune es exclusivamente para uso oral.
El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.
Uso en adultos Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): La pauta de dosificación usual de Rapamune es una dosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides y ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2- 3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente).
Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debe administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.
Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores de transplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle
2 más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.
Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay suficiente experiencia para recomendar el uso de sirolimus en niños y adolescentes. La información farmacocinética disponible es limitada en niños (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de forma diferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n = 822).
Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática (ver apartado 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad, aproximadamente.
En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del fármaco). No es necesario modificar la dosis de inducción de Rapamune.
Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los pacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones: (1) en pacientes que presentaninsuficiencia hepática; (2) cuando inductores o inhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver apartado 4.5); y/o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.
La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con sirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, y parámetros de laboratorio.
Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin alimento (ver apartado 5.2). De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificación anterior.
Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación de la ciclosporina.
Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupción de la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simple proporción: La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/concentración
3 actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuando sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga de Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben medirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una concentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la prolongación de la semivida.
Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre total de sirolimus. En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto por métodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos mediante estas técnicas no son intercambiables. Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siempre se debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un método cromatográfico de referencia. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes cromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.
Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o no medicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver apartado 4.5).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico (ver apartado 5.1.).
Uso concomitante con otros agentes inmunosupresores En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimus no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.
En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2 (IL-2R Ac) , no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver apartado 5.1)..
Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.
En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones 4.2 y 5.2). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio de dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo, hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).
No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores (tales como rifampicina, rifabutina) (ver apartado 4.5).
La mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver apartado 4.8). La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes sometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.
En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT), desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.
Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Basándose en los datos de la bibliografía médica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentarmayor riesgode cicatrización anómala de heridas También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.
Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellos mortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientes con transplante de novo de pulmón.
Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver apartado 4.8).
En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.
Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor de protección elevado.
En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.
Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores de lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con Rapamune.
En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG- CoA reductasa y/o fibratos fue aparentemente bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG (hidroxi-metil-glutaril)- CoA reductasa
5 y/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos agentes.
Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen de inmunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos por tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.
Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse la coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.
En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con transplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver apartado 5.1). También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del estudio (ver apartado 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.
El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzima CYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P) situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus pueden estar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen el metabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen los niveles de sirolimus. No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores de CYP3A4 (ver apartado 4.4).
Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): La tasa y grado de absorción de sirolimus se vieron significativamente incrementados por la ciclosporina A (CsA). 5 mg de sirolimus administrados simultáneamente con ciclosporina (300 mg), 5 mg de sirolimus administrados 2h después de ciclosporina (300 mg) y 10 mg de sirolimus 4 horas después de ciclosporina (300 mg) produjeron un incremento del AUC de aproximadamente un 183%, 141% y 80% respectivamente. El efecto de la ciclosporina también se reflejó en los incrementos de la Cmax y del tmax. Cuando se administró 2 horas antes de la administración de la ciclosporina, la Cmax y el AUC de sirolimus no se vieron afectadas. Una dosis única de sirolimus administrada, en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas de diferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrar Rapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).
Rifampicina (inductor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo las concentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de
6 Rapamune. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujo el AUC y la Cmáx aproximadamente un 82 % y un 71 %, respectivamente. No se recomienda la co- administración de sirolimus y rifampicina (ver apartado 4.4).
Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectó significativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus, tal como se refleja en los aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,4; 1,4 y 10,9 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (ver apartado 4.4).
Voriconazol (inhibidor de CYP3A4): Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (una única dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos incrementa la Cmax y el AUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y voriconazol (ver apartado 4.4).
Diltiazem (inhibidor de CYP3A4): La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de Rapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los valores de Cmáx., tmáx. y AUC aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si se administra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario un ajuste de dosis.
Verapamilo (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimus solución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax, tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 2,3, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. Tanto la Cmax como el AUC de verapamilo en plasma S-(-) aumentaron 1,5 veces y la t max disminuyó un 24%. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas de dosis en ambas medicaciones.
Eritromicina (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimus solución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax, t max y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 4,4, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. La Cmax, el t max y el AUC de eritromicina base en plasma aumentaron 1,6, 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas en ambas medicaciones.
Anticonceptivos orales: No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre sirolimus y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque, los resultados de un estudio de interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugiere que no hay interacciones farmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética que puedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.
Otras interacciones posibles: Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentes antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).
Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre de sirolimus (p. ej. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).
Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estas isoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición, son mucho más elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune. Los
inhibidores de gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus de células intestinales y aumentar los niveles de sirolimus.
El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto debe ser evitado.
Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales como cisaprida y metoclopramida.
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus y algunas de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipino, prednisolona, y trimetoprim/sulfametoxazol.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de sirolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Rapamune no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.
Después de la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad en la leche. No se sabe si sirolimus se excreta en la leche humana. Dado el potencial de sirolimus para provocar reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento.
Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (versección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son la trombocitopenia, anemia, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.
La incidencia de algunos efectos adversos puede incrementarse conforme se incrementan los niveles valle de sirolimus.
En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y de su frecuencia de acuerdo a los últimos ensayos clínicos realizados y a la experiencia post- comercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Sólo se enumeran las reacciones para las que existe al menos una sospecha razonable de relación causal con el tratamiento de Rapamune.
La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores. Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras órganos y sistemas ( 1/10) ( 1/100, < 1/10) ( 1/1.000, < ( 1/10.000, < Infecciones e infestaciones
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Cáncer de piel Linfoma / Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos hepatobiliares Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel Acné Erupción y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementarias
La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel (ver apartado 4.4).
Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.
Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa desconocida (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante idiopática con neumonía organizativa (BONO idiopática) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo aumenta proporcionalmente al nivel valle de Sirolimus.
Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de transplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).
Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (ver apartado 5.3).
En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.
En un estudio en marcha que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (niveles deseados de 12 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con transplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver apartado 5.1). Hubo una tasa mayor de efectos adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en el brazo de tratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-transplante: 36 meses).
4.9 Sobredosis
Actualmente, hay una experiencia limitada en sobredosis. Un paciente experimentó un episodio de fibrilación auricular después de la ingestión de 150 mg de Rapamune. En general, los efectos adversos por sobredosificación, son los listados en la sección 4.8. En todos los casos de sobredosis, deben iniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas del Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en una cantidad significativa.
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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04A A10.
Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Ciertos estudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente del de la ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere que sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.
En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune tales como el rechazo de aloinjertos.
Ensayos clínicos Se estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase 3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyó pacientes que recibieron un aloinjerto renal de un donante vivo o muerto. Además, se incluyeron receptores de re-trasplante cuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante. La ciclosporina no se retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudos de Grado de Banff 3, que eran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica >400 micromoles/l o que tenían una función renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina. Los pacientes con riesgo inmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen de tratamiento.
A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar para ambos grupos. A los 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favor del grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento). Hubo una tasa significativamente más alta del primer episodio de rechazo agudo confirmado por biopsia en el grupo de eliminación de la ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de la ciclosporina durante el período post-aleatorización a los 12 meses (9.8% vs. 4.2%, respectivamente). Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.
La media de la tasa de filtración glomerular (FG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue significativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación de ciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina. En base a los análisis de datos a los 36 meses y siguientes, que mostraron una creciente diferencia en la supervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente más baja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió quitar a los sujetos del grupo de Rapamune con ciclosporina. A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente más elevada en la cohorte de pacientes que continuaron con la ciclosporina en comparación con la cohorte de aquellos pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8.4% vs. 3.8%, respectivamente). Para el carcinoma de piel, la mediana de tiempo al primer suceso se retrasó significativamente.
Mediante un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la FG calculada al inicio del estudio (20-40 mL/min vs >40 mL/min), se evaluó la seguridad y eficacia de la conversión del tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento
con trasplante renal (6-120 meses tras el trasplante). El uso concomitante de agentes inmunosupresores incluyó micofenolato mofetil, azatioprina, y corticosteroides. Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya FG era <40 mL/min, debido a un desequilibrio en los eventos de seguridad (ver apartado 4.8).
En el estrato de pacientes cuya FG fue >40 mL/min, la función renal no mejoró de forma global. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares a 1 y 2 años. Las reacciones adversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6 primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune. En el estrato de pacientes cuya FG fue <40 mL/min, la media y la mediana de los ratios proteína/creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo que continuó con Rapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses (ver apartado 4.4). También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) (ver apartado 4.8).
A los 2 años, la tasa de neoplasias cutáneas no melanóticas fue significativamente más baja en el grupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de la calcineurina (1.8% y 6.9%). En el subgrupo de pacientes del estudio con una FG >40 mL/min y una excreción de proteínas urinaria normal, la FG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientes convertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con los inhibidores de la calcineurina. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento con Rapamune de éste subgrupo.
En 2 estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con Rapamune, micofenolato mofetil (MMF), corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente más altas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF, corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver apartado 4.4). La función renal no fue mejor en el brazo de tratamiento con Rapamune de novo sin inhibidor de calcineurina. En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración de la solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración pico de 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas y de 2 horas en pacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas. La disponibilidad sistémica de sirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina (Sandimmun), es de aproximadamente un 14 %. Tras la administración repetida, la concentración media en sangre de sirolimus aumenta aproximadamente 3 veces. La semivida final en los pacientes con transplante renal estable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta y las concentraciones medias en el estado estable se alcanzaron después de 5 a 7 días. La relación entre sangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos celulares de la sangre.
Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus obtenidos de 19 pacientes con trasplante renal que recibían ciclosporina microemulsión (4 horas antes que Rapamune) y corticosteroides, después de dosis diarias de 2 mg de Rapamune solución en un ensayo clínico de fase III, fueron: Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 ± 2,40 h, AUCt,ss 158 ± 70 ng·h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parámetros calculados a partir de los resultados del ensayo LC-SM/SM). No hubo ninguna diferencia significativa en ninguno de estos parámetros durante un periodo de tiempo de hasta 6 meses después del trasplante. Los niveles valle medios de sirolimus en sangre total del mismo ensayo de fase III fueron de 7,2 ng/ml (4,0 a 11 ng/mL, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=226) para la dosis de 2 mg por día y de 14 ng/ml (8,0 a 22 ng/ml, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=219) para la dosis de 5 mg por día (ver apartado 4.2).
12 Sirolimus es sustrato del citocromo P450 IIIA (CYP3A4) y la glicoproteína P. Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identificaron siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90 % de la actividad inmunosupresora. Después de una dosis única de [14C]sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1 %) de la radioactividad en heces, y solo se excretó una pequeña cantidad (2,2 %) en orina.
Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si responderían de diferente forma que los pacientes jóvenes. Los datos de concentraciones valle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidos en población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.
En voluntarios sanos, una alimentación con alto contenido en grasa alteró las características de biodisponibilidad de sirolimus líquido oral. Se produjo una reducción del 34 % en la concentración pico de sirolimus en sangre (Cmáx.), un aumento de 3,5 veces en el tiempo hasta alcanzar la concentración pico (tmáx.) y un aumento del 35 % en la exposición total (AUC). Se recomienda tomar Rapamune bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo. El uso de zumo de naranja y agua para diluir el Rapamune fueron equivalentes con respecto a la Cmáx. y AUC. El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y, por este motivo, debe evitarse.
En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (con un 30 % - 50 % de reducción en la tasa de filtración glomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/F normalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo una gran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.
En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y el t1/2 de sirolimus aumentaron un 61 % y un 43 %, respectivamente, y el valor de CL/F se redujo un 33 %, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 para sirolimus aumentaron un 210 % y un 170 %, respectivamente, y el valor de Cl/F se redujo un 67 %, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de la semividaobservada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario..
Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con función renal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceración gastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.
Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación de células de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas, mostraron un aumento de incidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratones macho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). Es conocido que pueden esperarse tumores (linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido observados, en casos muy raros, en pacientes. En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas. Los cambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica. En ratas, los adenomas celulares intersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie
para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínica limitada.
En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratas macho. En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversibles en los recuentos de espermatozoides. Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/o lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en un estudio sobre monos. En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó como mortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética). Ver sección 4.6.
6.1 Lista de excipientes
Polisorbato 80 Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenglicol, monoglicéridos, diglicéridos, etanol (1,5% a 2,5%), ácidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo).
6.2 Incompatibilidades
Rapamune no debe ser diluido en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido que no sea agua o zumo de naranja. Ver Precauciones especiales de eliminación, sección 6.6.
Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, lo cual aumenta la tasa de extracción de di-(2- Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir de policloruro de vinilo (PVC). Por este motivo es importante considerar las instrucciones para administrar inmediatamente Rapamune solución oral, cuando se utilice un envase plástico para su dilución y/o administración (ver apartado 6.6.).
6.3 Período de validez
2 años
Frasco abierto: 30 días
En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25º C)
Después de la dilución, (ver apartado 6.6) la preparación debe usarse inmediatamente.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2º C y 8º C). Conservar en la botella original para protegerlo de la luz.
Si es necesario, el paciente puede conservar las botellas a temperatura ambiente, hasta 25º C, por un corto período de tiempo (24 horas).
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Botellas de vidrio topacio tipo III de 60 ml con adaptador de jeringa y 30 jeringas de plástico.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación:
La jeringa dosificadora debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune de la botella. Vaciar la cantidad correcta de Rapamune desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico, no usar vasos de ningún otro material, con, al menos, 60 ml de agua o zumo de naranja. Para la dilución, no deben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo. Agitar vigorosamente y beber de una vez. Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitar vigorosamente y beber de una vez.
Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/01/171/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de primera autorización: 14 de marzo de 2001.
Fecha de la última revalidación: 15 de marzo de 2006.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu
Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos.
Cada comprimido contiene 1 mg de sirolimus.
Excipientes: Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Comprimido recubierto. Comprimido recubierto triangular de color blanco que lleva grabado en una cara "RAPAMUNE 1 mg".
4.1 Indicaciones terapéuticas
Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda que Rapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un período de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver las secciones 4.2 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Rapamune es exclusivamente para uso oral.
No se ha determinado la biodisponibilidad para los comprimidos tras haberse machacado, masticado o partido y por tanto no puede recomendarse.
El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamente cualificado en trasplantes.
Uso en adultos Terapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): La pauta de dosificación usual de Rapamune es una dosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroides y ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2- 3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnica equivalente).
Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debe administrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse
durante más de 3 meses después del transplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.
Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores de transplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no son de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitir recomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.
Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay suficiente experiencia para recomendar el uso de sirolimus en niños y adolescentes. La información farmacocinética disponible es limitada en niños (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral no incluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de forma diferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes con transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n = 822). Los comprimidos de Rapamune administrados a 12 pacientes con transplante renal mayores de 65 años proporcionaron resultados similares a los de los pacientes adultos (n=167) de entre 18 y 65 años.
Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver apartado 5.2).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática (ver apartado 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad, aproximadamente.
En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica delfármaco). No es necesario modificar la dosis de inducción de Rapamune.
Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Rapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre total dentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). La terapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos los pacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientes poblaciones: (1) en pacientes que presentan insuficiencia hepática; (2) cuando inductores o inhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver apartado 4.5); y/o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.
La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia con sirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, y parámetros de laboratorio.
Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sin alimento (ver apartado 5.2). De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune deben basarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificación anterior. Los pacientes pueden ser cambiados de la formulación de la solución oral a la formulación de comprimidos sobre una base de mg a mg. Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanas después del cambio a otras formulaciones o a otras dosificaciones de comprimidos para confirmar que la concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.
Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a 20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por
17 consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos que se incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 veces mayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) como al aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). La velocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminación de la ciclosporina.
Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupción de la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simple proporción: La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/concentración actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuando sea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga de Rapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga debería ser administrada en 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga deben medirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren una concentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por la prolongación de la semivida.
Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangre total de sirolimus. En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto por métodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos mediante estas técnicas no son intercambiables. Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siempre se debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un método cromatográfico de referencia. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta ficha técnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentes cromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que se utilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.
Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o no medicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver apartado 4.5).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico (ver apartado 5.1.).
Uso concomitante con otros agentes inmunosupresores En ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimus no se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.
En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolato mofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2 (IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver apartado 5.1.).
Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.
18 En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle de sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones 4.2 y 5.2). ). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambio de dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo, hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).
No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores (tales como rifampicina, rifabutina) (ver apartado 4.5).
La mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores, particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver apartado 4.8). La supresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientes sometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.
En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus con ciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT), desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.
Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibían Rapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Basándose en los datos de la bibliografía médica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anómala de heridas.
También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.
Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellos mortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientes con transplante de novo de pulmón.
Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad (ver apartado 4.8). En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.
Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor de protección elevado.
En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía por Pneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumonía producida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.
Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante, especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.
El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento de los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes que reciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio
19 y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductores de lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera, en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar el tratamiento con Rapamune.
En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG- CoA reductasa y/o fibratos fue aparentemente bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, los pacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG (hidroxi-metil-glutaril)-CoA reductasa y/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estos agentes.
Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la función renal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajuste apropiado del régimen de inmunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos por tener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.
Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Los pacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica y tasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia de neoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse la coadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.
En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.
Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En un estudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción de proteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver apartado 5.1). También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes del estudio (ver apartado 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.
El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica (SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.
Los comprimidos de sirolimus contienen sacarosa y lactosa. En aquellos pacientes con un historial de
déficit de sacarasa, déficit de isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa,
malabsorción de galactosa, intolerancia a la galactosa (p.ej. galactosemia), o deficiencia de