prospectos de medicamentos


REBIF 22MCG 12 JERINGAS PRECARGADAS 0,5ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INTERFERON BETA
Codigo Nacional: 662130
Codigo Registro: 98063003
Nombre de presentacion: REBIF 22MCG 12 JERINGAS PRECARGADAS 0,5ML
Laboratorio: SERONO EUROPE LTD
Fecha de autorizacion: 1998-06-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1998-06-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 millones de UI*) de Interferón beta- 1a**. * La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar interno de IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531). **producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1). Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable. Solución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver apartado 5.1). No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Rebif 22 microgramos, administrado también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Niños y adolescentes

No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso de Rebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif. Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6). · Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes. · Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver apartado 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver apartado 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución enpacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8). Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver apartado 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que: · utilicen una técnica de inyección aséptica, · alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron elevacion de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).

3 En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver apartado 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver apartado 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleode interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver apartado 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratatamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en

gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver apartado 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminucion de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición del siguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 ,< 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 , < 1/100 Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000 Muy raras <1/10.000

5 Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosis múltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44 microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversas observadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas..

Clasificación por Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia Órganos y Sistemas (1/10) (1/100, (1/1,000, Desconocida* Infecciones e Absceso en el Infecciones en el infestaciones punto de lugar de inyección Trastornos de la Neutropenia, sangre y del sistema linfopenia, linfático leucopenia, Trastornos Disfunción endocrinos tiroidea que a Trastornos Depresión, Intento de suicidio psiquiátricos insomnio Trastornos del Cefalea Convulsiones sistema nervioso Trastornos Diarrea, gastrointestinales vómitos, Trastornos de la piel Prurito, Angioedema, y del tejido erupción, urticaria, eritema subcutáneo erupción multiforme, Trastornos Mialgias, musculoesqueléticos artralgias y del tejido conjuntivo

Trastornos generales Inflamación en la Dolor en la Necrosis en la y alteraciones en el zona de inyección, zona de zona de lugar de reacción en el punto inyección, inyección, masa administración de inyección, fatiga, en la zona de Exploraciones Elevación complementarias asintómatica de las

*Reacciones adversas identificadas mediante farmacovigilancia después de la comercialización (frecuencia desconocida):

c) Información sobre reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

Rebif, como los otros interferones beta, presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. El mecanismo de los casos raros de insuficiencia hepática sintomática no se conoce. La mayoría de los casos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se han identificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de insuficiencia hepática (ver apartado 4.4).

d) Reacciones adversas aplicables a la clase farmacológica

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia. Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferon beta-1a, código ATC: L03 AB07

Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (Interferón beta-1a) está constituido por la secuencia original de aminoácidos del interferón beta humano natural. Se produce en células de mamífero (Ovario de Hámster Chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

7 Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple recidivante- remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 ­ 5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3 ­ 6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (datos combinados para Rebif 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela. Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en dichos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida de distribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas, con la posible existencia de un compartimento profundo. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular, los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12-24 horas post-inyección. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta. Tras una dosis única de 60 microgramos, la concentración máxima, determinada por inmunoensayo, es de alrededor de 6-10 UI/ml, y se alcanza, como promedio, unas 3 horas después de la inyección. Tras la administración subcutánea de la misma dosis, repetida cada 48 horas hasta un total de 4 dosis, se produce una acumulación moderada (aproximadamente 2,5 veces para el AUC).

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede

8 descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del Interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico Ácido acético Hidróxido sódico Agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución. Rebif 22 microgramos se presenta en un envase con 1, 3 ó 12 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de transparentes a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londres E14 9TP Reino Unido

9

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de Mayo de 1998 Fecha de la primera revalidación: 4 Mayo 2003 Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 44 microgramos (12 millones de UI*) de Interferón beta- 1a**. * La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar interno de IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531). ** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable Solución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver apartado 5.1). No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Rebif 22 microgramos, administrado también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Niños y adolescentes

No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso de Rebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cualse debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6). · Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes. · Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver apartado 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver apartado 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrase con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8). Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenten cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver apartado 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que: · utilicen una técnica de inyección aséptica. · alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron

12 elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver apartado 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver apartado 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver apartado 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave. Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre

13 Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver apartado 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición del siguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 , < 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 ,- < 1/100 Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000 Muy raras <1/10.000

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosis múltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44 microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversas observadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas.

Clasificación por Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia Órganos y Sistemas (1/10) (1/100, (1/1,000, <1/100) Desconocida* Infecciones e Absceso en el Infecciones en el infestaciones punto de inyección lugar de inyección Trastornos de la Neutropenia, sangre y del linfopenia, sistema linfático leucopenia, Trastornos Disfunción tiroidea endocrinos que a menudo se Trastornos Depresión, Intento de suicidio psiquiátricos insomnio Trastornos del Cefalea Convulsiones sistema nervioso Trastornos Diarrea, gastrointestinales vómitos,

Trastornos de la Prurito, Angioedema, piel y del tejido erupción, urticaria, eritema subcutáneo erupción multiforme, Trastornos Mialgias, musculoesquelético artralgias s y del tejido conjuntivo Trastornos generales Inflamación en Dolor en la Necrosis en la zona y alteraciones en el la zona de zona de de inyección, masa lugar de inyección, inyección, en la zona de administración reacción en el fatiga, inyección Exploraciones Elevación complementarias asintómatica de

*Reacciones adversas identificadas mediante farmacovigilancia después de la comercialización (frecuencia desconocida):

c) Información sobre reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

Rebif, como los otros interferones beta, presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. La mayoría de los casos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se han identificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver apartado 4.4).

d) Reacciones adversas aplicables a la clase farmacológica

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia. Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

16

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferon beta-1a, código ATC: L03 AB07

Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (Interferón beta-1a) está constituido por la secuencia original de aminoácidos del interferón beta humano natural. Se produce en células de mamífero (Ovario de Hámster Chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple recidivante- remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 ­ 5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3 ­ 6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (datos combinados para Rebif 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en dichos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida de distribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas, con la posible existencia de un compartimento profundo. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular, los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12 -24 horas post-inyección. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta. Tras una dosis única de 60 microgramos, la concentración máxima, determinada por inmunoensayo, es de alrededor de 6-10 UI/ml, y se alcanza, como promedio, unas 3 horas después de la inyección. Tras la administración subcutánea de la misma dosis, repetida cada 48 horas hasta un total de 4 dosis, se produce una acumulación moderada (aproximadamente 2,5 veces para el AUC).

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las

17 concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del Interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico Ácido acético Hidróxido sódico Agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución. Rebif 44 microgramos se presenta en envases con 1, 3 ó 12 jeringas Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

18 Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de transparentes a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Limited 56, Marsh Wall Londres E14 9TP Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de Mayo de 1998 Fecha de la primera revalidación: 4 Mayo 2003 Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable Rebif 22 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,2 ml) contiene 8,8 microgramos (2,4 millones de UI*) de Interferón beta- 1a **.

* La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar interno de IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531). **producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 1,0 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 millones de UI*) de Interferón beta- 1a**.

* valorado mediante el bioensayo del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de IFN beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531). **producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable. Solución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver apartado 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda administrar 8,8 microgramos por inyección

20 subcutánea tres veces por semana durante las primeras 2 semanas de tratamiento. A partir de entonces, administrar 22 microgramos por inyección subcutánea tres veces por semana en las semanas 3 y 4, y administrar el total de la concentración de 44 microgramos desde la quinta semana en adelante.

Niños y adolescentes No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso de Rebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada 2 años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6). · Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes. · Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver apartado 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver apartado 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en quellos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenan cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver apartado 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

21 · utilicen una técnica de inyección aséptica. · alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver apartado 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver apartado 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver apartado 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratatamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

22 Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver apartado 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif deb tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los

incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición del siguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes < 1/100 , < 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 , < 1/100

Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000 Muy raras <1/10.000

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosis múltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44 microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversas observadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según la clasificación Me



Prospectos de medicamentos.