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RECOX 12,5 mg comprimidos, 500 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ROFECOXIB
Codigo Nacional: 620443
Codigo Registro: 63088
Nombre de presentacion: RECOX 12,5 mg comprimidos, 500 comprimidos
Laboratorio: LABORATORIOS ABELLO, S.A.
Fecha de autorizacion: 2000-05-29
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2004-10-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

RECOX® 12,5 mg comprimidos

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 12,5 mg de rofecoxib. Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido.

Comprimido redondo, de color crema/blanquecino, con concavidad poco profunda, grabado con `74' en una cara y plano en la otra.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

RECOX se administra por vía oral.

RECOX puede tomarse con o sin alimentos.

RECOX no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan el mismo principio activo, rofecoxib.

Artrosis La dosis inicial recomendada para adultos es de 12,5 mg una vez al día. En algunos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis hasta 25 mg al día puede aumentar la eficacia. No debe superarse la dosis de 25 mg al día.

Artritis reumatoide La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. En pacientes con artritis reumatoide (AR), no se ha observado eficacia adicional significativa con la dosis diaria de 50 mg una vez al día en comparación con la dosis de 25 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 25 mg.

Para la dosis de 25 mg una vez al día, también hay disponible un comprimido de 25 mg.

Ancianos: en los ancianos (> 65 años de edad), debe utilizarse inicialmente la dosis más baja (12,5 mg al día). Se debe tener precaución al aumentar la dosis diaria de 12,5 mg a 25 mg en los ancianos.

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) no debe superarse la dosis más baja recomendada de 12,5 mg una vez al día. La experiencia clínica es limitada principalmente en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se aconseja precaución (véase 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con artrosis con aclaramiento renal de creatinina de 30-80 ml/min (véase 4.4 y 5.2). Actualmente, solo hay datos limitados de pacientes con artritis reumatoide con aclaramiento renal de creatinina de 30- 80 ml/min.

Uso en pediatría: el uso de RECOX no está indicado en niños.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase 6.1).

Úlcera péptica activa o con hemorragia gastrointestinal (GI).

Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetil salicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).

Tercer trimestre del embarazo y lactancia (véase 4.6 y 5.3)

Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh 10)

Aclaramiento de creatinina renal estimado < 30 ml/min

Enfermedad intestinal inflamatoria

Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores de rofecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, se evaluará a los pacientes después del aumento de dosis y, en ausencia de aumento de eficacia, se considerarán otras opciones terapéuticas (véase 4.2).

En pacientes tratados con rofecoxib, se han producido complicaciones gastrointestinales altas [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

MINISTERIO Hay un elevado riesgo de efectos adversos gastrointestinales para rofecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, cuando se toman concomitantemente con ácido acetil salicílico (incluso a dosis bajas).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto sobre la función plaquetaria. Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, los tratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y si está indicado, el uso de antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes con antecedentes de acontecimientos cardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos o con riesgo de desarrollarlos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica, cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, operación de injerto de derivación coronaria u operación vascular periférica). Sin embargo, debe advertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 4.5 y 5.1).

Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes personales patológicos de cardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la COX-2 indicado anteriormente. Deben tomarse las medidas apropiadas y debe considerarse la interrupción del tratamiento de rofecoxib si hay evidencia clínica de deterioro en el estado de los síntomas clínicos específicos en estos pacientes.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo renal, y en consecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardíaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal.

Hay que tener cuidado al iniciar el tratamiento con rofecoxib en pacientes con deshidratación considerable. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con rofecoxib.

Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con rofecoxib. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con una frecuencia mayor en el uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Los índices de notificación de hipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones, ligeramente superiores a los de algunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que el tratamiento con rofecoxib puede causar retención de líquidos, debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. En esos pacientes rofecoxib debe ser introducido a la dosis recomendada más baja. (Véase 4.5)

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada cuando se utiliza rofecoxib en ancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca.

Durante la vigilancia postcomercialización y en asociación con el uso de AINEs, incluyendo rofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase 4.8). En pacientes recibiendo rofecoxib, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase 4.8). Rofecoxib debe dejar de administrarse al primer signo de hipersensibilidad.

MINISTERIO Rofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente rofecoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales (véase 4.5). No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica con capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en mujeres que intenten concebir (véase 4.6, 5.1 y 5.3).

Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en estudios clínicos con rofecoxib.

Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de las pruebas de función hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

Pacientes pediátricos: rofecoxib no ha sido estudiado en niños, y sólo debe utilizarse en pacientes adultos.

Los comprimidos de RECOX contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

En sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Ha habido informes de incrementos en el INR, que condujeron a la interrupción del tratamiento con warfarina y en algunos casos sugirieron reversión de la anticoagulación, en pacientes que tomaban rofecoxib a dosis clínicas concomitantemente con warfarina. También ha habido casos aislados de aumentos en el INR en pacientes que toman rofecoxib y el anticoagulante fluindiona. Por consiguiente, en los pacientes tratados con anticoagulantes orales debe monitorizarse minuciosamente el tiempo de protrombina INR, especialmente en los primeros días cuando la terapia con rofecoxib se inicie o la dosis de rofecoxib se cambie (véase 4.4).

En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de 25 mg diarios de rofecoxib junto con un inhibidor de la ECA (benazepril, 10 mg a 40 mg al día) durante 4 semanas se asoció con una pequeña atenuación del efecto antihipertensivo (promedio de aumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg) en comparación con el inhibidor de la ECA solo. Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunos pacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un inhibidor de la ECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que es generalmente reversible. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman rofecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA.

El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de los beta- bloqueantes y los diuréticos, y los otros efectos de los diuréticos. No existen datos sobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.

En el estado de equilibrio, rofecoxib 50 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la actividad antiplaquetaria del ácido acetil salicílico a dosis bajas. Debe evitarse la administración concomitante de rofecoxib con dosis más altas de ácido acetil salicílico o con otros AINEs.

El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 5.1).

La administración conjunta de ciclosporina o tacrolimo y AINEs puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuando rofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

El efecto de rofecoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

La concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. En la experiencia tras la comercialización de rofecoxib, ha habido informes de aumento de los niveles plasmáticos de litio.

RECOX 12,5, 25, y 50 mg, administrada cada dosis una vez al día durante 7 días, no tuvo efecto significativo sobre la concentración plasmática de metotrexato medida mediante el Área Bajo la Curva0-24h (ABC0-24h) en pacientes tratados con dosis únicas semanales de metotrexato de 7,5 a 20 mg para el tratamiento de la artritis reumatoide. Rofecoxib 75 mg (dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis) administrado una vez al día durante 10 días aumentó las concentraciones plasmáticas de metotrexato (ABC(0-24h)) en un 23 % en pacientes con AR tratados con metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Cuando se administren rofecoxib y metotrexato concomitantemente se debe considerar una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato.

No se ha observado interacción con digoxina en estudios farmacocinéticos. Sin embargo, los pacientes con riesgo elevado de toxicidad por digoxina deben ser monitorizados cuando se administran concomitantemente rofecoxib y digoxina.

Los datos in vivo relativos a las interacciones rofecoxib/warfarina y rofecoxib/teofilina sugieren que rofecoxib puede producir una modesta inhibición de la CYP1A2. Debe tenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con otros fármacos metabolizados principalmente por la CYP1A2 (p. ej. tacrina, zileutón, olanzapina y clozapina). Rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg administrados una vez al día durante 7 días aumentaron las concentraciones plasmáticas de teofilina (AUC(0-)) entre un 38 y un 60 % en sujetos sanos a los que se administró una dosis única de 300 mg de teofilina. Cuando se inicie o se cambie el tratamiento con rofecoxib en pacientes tratados con teofilina, se debe considerar una monitorización adecuada de las concentraciones plasmáticas de teofilina.

La capacidad de rofecoxib para inhibir o inducir la actividad la CYP3A4 se investigó en estudios en seres humanos mediante la prueba de midazolam oral y la prueba del aliento con eritromicina intravenosa. Rofecoxib (25 mg diarios durante 12 días) produjo una modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4, reduciendo el ABC de midazolam en un 30 %. Esta reducción se debe principalmente al aumento del metabolismo de primer paso a través de la inducción de la actividad de la CYP3A4 intestinal por rofecoxib. Comparado con placebo, rofecoxib (75 mg diarios durante 14 días) no produjo ningún efecto significativo en la desmetilación de eritromicina, indicando que no hay inducción de la actividad de la CYP3A4 hepática.

Aunque rofecoxib produce una modesta inducción de la actividad de la CYP3A4 intestinal, no cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizan principalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. No obstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de la CYP3A4.

En estudios de interacción farmacológica, rofecoxib no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de prednisona/prednisolona o anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1).

En base a los estudios in vitro, no cabe esperar que rofecoxib inhiba los citocromos P450 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1, aunque no se dispone de datos in vivo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de rofecoxib

La vía principal del metabolismo de rofecoxib es la reducción que produce cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). En ausencia de inductores potentes del citocromo P450 (CYP), el metabolismo catalizado por el CYP no es la vía dominante del metabolismo de rofecoxib.

No obstante, la administración conjunta de rofecoxib con rifampicina, un inductor potente de las enzimas del CYP, produjo una disminución aproximada del 50 % en las concentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis de 25 mg de rofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib se administra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.

La administración de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) no afectó a la farmacocinética plasmática de rofecoxib. La cimetidina o los antiácidos no afectan a la farmacocinética de rofecoxib de forma clínicamente relevante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir (véase 5.1).

Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, al igual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso (véase 4.3).

El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente justifique el riesgo potencial para el feto (véase 5.3).

Madres lactantes Se desconoce si rofecoxib se excreta por la leche humana. Rofecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. Las mujeres que usan rofecoxib no deben alimentar al pecho (véase 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman rofecoxib deben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de rofecoxib fue evaluada en estudios clínicos en aproximadamente 11.600 individuos, incluyendo 1.000 pacientes tratados durante un año o más.

En estudios clínicos en artrosis y artritis reumatoide realizados en pacientes tratados con 12,5 mg o 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses o en la experiencia tras la comercialización, se comunicaron las reacciones adversas siguientes, con una incidencia mayor que placebo:

[Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (> 1/100, < 1/10) Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) Raras (> 1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (< 1/10.000 incluyendo casos aislados)]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Frecuentes: descenso del hematócrito. Poco frecuentes: disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminución de leucocitos. Muy raras: anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune: Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reacciones anafiláticas/anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Poco frecuentes: ganancia de peso.

Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: depresión, disminución de la agudeza mental. Muy raras: ansiedad, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareos, cefalea. Poco frecuentes: insomnio, somnolencia, vértigo. Muy raras: empeoramiento de la epilepsia, parestesia, meningitis aséptica.

Trastornos oculares: Muy raras: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos: Raras: insuficiencia cardíaca congestiva. Muy raras: palpitaciones, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Trastornos vasculares: Frecuentes: hipertensión. Muy raras: accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: disnea. Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos digestivos: Frecuentes: dolor abdominal, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas, dispepsia. Poco frecuentes: distensión abdominal, estreñimiento, úlceras bucales, vómitos, síntomas de gas digestivo, reflujo ácido. Raras: úlceras pépticas, perforación gastrointestinal y sangrado (principalmente en pacientes ancianos), gastritis. Muy raras: empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa. Poco frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina. Muy raras: hepatotoxicidad incluyendo hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática. (Véase 4.4).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Frecuentes: prurito, erupción. Poco frecuentes: dermatitis atópica. Muy raras: alopecia, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, reacciones adversas cutáneo- mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, proteinuria. Muy raras: hiperpotasemia, insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, generalmente reversible tras la retirada del tratamiento (véase 4.4), nefritis intersticial.

Aparato reproductor y trastornos mamarios: Muy raras: trastornos menstruales.

Trastornos generales y en el lugar de administración: Frecuentes: edema/retención de líquidos. Poco frecuentes: astenia/fatiga, dolor torácico.

En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes tratados con rofecoxib durante 1 año o más.

Se ha comunicado síndrome nefrótico en asociación con el uso de otros AINEs y no se puede excluir para rofecoxib.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg y de dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.

MINISTERIO En caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar el medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurar un tratamiento de apoyo si es necesario.

Rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos, coxibes.

Código ATC: M01 AH02

Rofecoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera. Se ha identificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre pero no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 no se ha documentado en seres humanos con ninguna dosis de rofecoxib. Según los datos in vitro, la inhibición de la COX-1 puede producirse durante la administración crónica de rofecoxib a > 250 mg por día.

Los efectos antiinflamatorios de rofecoxib se demostraron en modelos estándar animales, utilizados para evaluar los AINEs.

A lo largo de estudios de farmacología clínica, en comparación con placebo, rofecoxib produjo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25 mg inhibiendo la COX-2 en ~70 %, mientras que rofecoxib a dosis diarias de 375 mg y una dosis única de 1.000 mg inhibió la COX-2 en ~95 %. No hubo inhibición de la COX-1 relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Un gran estudio clínico (aproximadamente 8.000 pacientes) en pacientes con artritis reumatoide ha comparado la seguridad a largo plazo de 50 mg de rofecoxib una vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) y de 500 mg de naproxeno dos veces al día. El índice de acontecimientos adversos trombo-embólicos cardiovasculares graves fue significativamente menor en los pacientes que recibían naproxeno que en los pacientes tratados con rofecoxib: 0,70 acontecimientos por 100 pacientes - años comparado con 1,67 acontecimientos por 100 pacientes - años. La diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben la COX-1 e inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos. (Véase 4.4). Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones. Rofecoxib se estudió para el tratamiento sintomático de la artrosis. La valoración primaria de eficacia se hizo solo en las articulaciones de rodilla y cadera; no obstante, la población del estudio incluyó un 33 % de pacientes con artrosis concomitante de las articulaciones inter-falángicas, un 21 % con artrosis del pulgar y un 35 % con artrosis de columna. Después de una semana de tratamiento (tiempo de la primera determinación de eficacia), rofecoxib produjo una reducción significativa del dolor en pacientes con artrosis. No se evaluaron tiempos inferiores a una semana. Por tanto, debe tenerse en cuenta el Tmax de rofecoxib (de dos a cuatro horas) cuando se desee un comienzo de acción inmediato.

Se estudió rofecoxib 25 mg una vez al día para el tratamiento sintomático de la AR. En pacientes con AR, rofecoxib 25 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en las medidas de la respuesta relacionadas con la enfermedad, incluyendo valoraciones del dolor y de la función. Los efectos beneficiosos se mantuvieron durante los periodos de 12 semanas controlados con placebo. No se observó eficacia adicional significativa con la dosis de 50 mg una vez al día en comparación con la dosis de 25 mg una vez al día.

En un análisis combinado y predefinido de dos estudios de endoscopia de 24 semanas de duración en pacientes con artrosis, los porcentajes de pacientes en los que se detectaron úlceras gastroduodenales mediante endoscopia fueron similares en el grupo placebo y en los tratados con rofecoxib 25 mg y 50 mg al día a las 12 semanas. En cada uno de estos estudios, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor a lo largo de 12 y 24 semanas en pacientes tratados con rofecoxib que en los tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día. En un estudio endoscópico adicional de 12 semanas en pacientes con artrosis, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales detectadas mediante endoscopia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) más rofecoxib 25 mg al día que en los pacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) solo, y similar a la de los pacientes tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día solo. En pacientes de 65 años de edad y mayores, el grupo de rofecoxib y ácido acetil salicílico a dosis bajas mostró un aumento del doble en la frecuencia de úlceras endoscópicas comparado con pacientes más jóvenes. No se han estudiado pacientes en tratamiento con ácido acetil salicílico a dosis bajas más ibuprofeno.

En un estudio de endoscopia en pacientes con AR, de 12 semanas de duración, doble ciego, placebo y activo-controlado la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor a lo largo de 12 semanas en los pacientes tratados con rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) que en los pacientes tratados con naproxeno 500 mg dos veces al día.

En un análisis combinado y predefinido de ocho estudios clínicos, la incidencia acumulada de PUH gastrointestinales altas confirmadas en pacientes tratados con rofecoxib fue significativamente menor que la incidencia combinada acumulada observada en pacientes tratados con AINEs utilizados como agentes de comparación (diclofenaco 50 mg tres veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y nabumetona 1.500 mg al día. Estos resultados se indujeron principalmente por la experiencia con ibuprofeno 800 mg tres veces al día). A una dosis de 50 mg, la incidencia de PUHs fue numéricamente superior en comparación con 25 mg, sin embargo, fue menor que el riesgo con datos combinados en AINEs utilizados en estos estudios. El número de retiradas por reacciones adversas gastrointestinales a lo largo de 12 meses fue menor con rofecoxib. Las incidencias de un grupo predefinido de acontecimientos adversos gastrointestinales relacionados con el fármaco fueron menores con rofecoxib a lo largo de 12 meses; este efecto fue mayor durante los primeros 6 meses.

MINISTERIO Se observó una reducción similar en la incidencia de PUHs en un estudio clínico extenso (aproximadamente 8000 pacientes) realizado en pacientes con artritis reumatoide. Los pacientes que requerían ácido acetil salicílico para la profilaxis cardiovascular se excluyeron del estudio. El uso de rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) comparado con naproxeno 500 mg dos veces al día se asoció con reducciones significativas en los índices de acontecimientos gastrointestinales: PUHs (2,08 acontecimientos por 100 pacientes-años frente a 4,49 acontecimientos por 100 pacientes-años), PUHs complicadas (0,59 por 100 pacientes-años frente a 1,37 por 100 pacientes-años) y hemorragias gastrointestinales superiores o inferiores (1,15 por 100 pacientes-años frente a 3,04 por 100 pacientes-años).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Administrado por vía oral, rofecoxib se absorbe bien a las dosis recomendadas de 12,5 mg y 25 mg. La biodisponibilidad oral media es aproximadamente del 93 %. Tras administrar 25 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración plasmática máxima (media geométrica Cmax = 0,305 µg/ml) se observó aproximadamente entre las 2 a 4 horas (Tmax) de la administración a adultos en ayunas. La media geométrica del área bajo la curva (ABC24h) fue de 3,87 µg·h/ml. Los comprimidos de RECOX y la suspensión oral de RECOX son bioequivalentes.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib.

Distribución Rofecoxib se encuentra unido a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 85 % a concentraciones de 0,05 µg/ml a 25 µg/ml. El volumen de distribución (Vdss) es de unos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg) en seres humanos.

Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo Rofecoxib es intensamente metabolizado, de forma que el ~1 % de una dosis se recupera en orina como fármaco original. La principal vía metabólica es la reducción hepática, para producir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), y no la oxidación por las enzimas del citocromo P450 (CYP).

Se han identificado seis metabolitos en el hombre. Los principales fueron cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), responsables de aproximadamente el 56 % de la radiactividad recuperada en orina, y el metabolito 5-hidroxi-glucurónido, responsable de otro 9 % adicional. Estos metabolitos principales no demostraron actividad medible como inhibidores de la ciclooxigenasa, o fueron sólo débilmente activos como inhibidores de la COX-2.

Eliminación Tras la administración por vía oral de una dosis radiomarcada de 125 mg de rofecoxib a sujetos sanos, se recuperó el 72 % de la radiactividad en orina, y el 14 % en heces.

La eliminación de rofecoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguido por la eliminación renal. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado de equilibrio en un plazo de 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg, con un cociente de acumulación del 1,7 aproximadamente, que corresponde a una semivida de acumulación de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es de unos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.

MINISTERIO Características en los pacientes

Ancianos: la farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la de personas jóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en los jóvenes (véase 4.2).

Sexo: la farmacocinética de rofecoxib es comparable en varones y mujeres.

Insuficiencia hepática: los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 25 mg de rofecoxib presentaron un ABC medio similar a la de sujetos sanos a los que se administró la misma dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron tratamiento diariamente con 12,5 mg durante diez días tuvieron un ABC medio en el estado de equilibrio aproximadamente un 55 % mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. La dosis máxima diaria de rofecoxib para pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) debe ser de 12,5 mg. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica <25 g/l). (Véase 4.2 y 4.3).

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de rofecoxib en pacientes con enfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fue significativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no contribuyó significativamente a la eliminación (aclaramiento con diálisis 40 ml/min). (Véase 4.3 y 4.4).

Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de rofecoxib en pacientes pediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En estudios preclínicos, se ha demostrado que rofecoxib no es genotóxico, mutagénico ni carcinogénico.

En un estudio de toxicidad crónica en ratas, rofecoxib causó úlceras intestinales a dosis comparables y ligeramente superiores a la dosis terapéutica humana, basado en la exposición sistémica. A exposiciones varias veces superiores al nivel terapéutico humano, se indujo en la rata basofilia renal tubular, y a exposiciones más altas se indujo necrosis renal papilar. A exposiciones altas se observaron también en el perro anormalidades renales y gastrointestinales.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción mostraron que rofecoxib (a dosis > 2 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica) disminuyó la fertilidad y la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también una disminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hecho que se conoce que está asociado a los AINEs. Estudios de toxicidad sobre la reproducción realizados en ratas y conejos han demostrado que no hay evidencia de anormalidades del desarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día (en ratas esto representa 29 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica). (Véase 4.3 y 4.6). En conejos, sin embargo, no se determinó el perfil metabólico, por tanto es difícil realizar una evaluación de la relevancia clínica del modelo de conejo.

Los datos de un estudio de amamantamiento cruzado evidenciaron toxicidad en las crías, probablemente como consecuencia de la exposición a la leche de los animales madres tratados. (Véase 4.6).

MINISTERIO

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Llactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo (E-172).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blísters opacos de PVC/aluminio en envases que contienen 2, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 o 98 comprimidos.

Blisters opacos de PVC/aluminio (unidosis) en envases de 50 o 500 comprimidos.

Frascos de HDPE redondos, blancos con cierre no a prueba de niños, de polipropileno blanco que contienen 30 o 100 comprimidos.

No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No aplicable.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Laboratorios Abelló, S. A. Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.

8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.088

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION O DE LA RENOVACION DE LA

AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

29 de mayo de 2000. 10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Julio de 2004.




Otras presentaciones de este medicamento:

RECOX 12,5 mg comprimidos 28 comprimidos



Prospectos de medicamentos.