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RIAMET 20/120 mg comprimidos, 4 x 6 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LUMEFANTRINA
Codigo Nacional: 857219
Codigo Registro: 63764
Nombre de presentacion: RIAMET 20/120 mg comprimidos, 4 x 6 comprimidos
Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2001-03-26
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-03-26

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riamet 20/120mg comprimido

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 mg de arteméter y 120 mg de lumefantrina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido. Comprimido redondo, de color amarillo pálido, con la marca "NC" en una cara y "CG" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas Riamet está indicado en el tratamiento de la malaria aguda no complicada por Plasmodium falciparum en adultos, niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg . Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antimaláricos. 4.2. Posología y forma de administración Comprimidos para administración oral. Para aumentar la absorción, Riamet debe administrarse con alimentos o con leche (ver apartado 5.2). Si el paciente no tolera alimento, debe administrarse Riamet, aunque la exposición sistémica puede verse reducida. Los pacientes que presenten vómitos en la hora siguiente a la administración del medicamento deben repetir la dosis. Para la administración en niños pequeños y lactantes, el/los comprimido/s pueden aplastarse. Adultos y niños con un peso igual o superior a 35 Kg de peso En pacientes a partir de 12 años y de peso corporal igual o superior a 35 Kg , el tratamiento completo comprende seis dosis de cuatro comprimidos cada una, es decir, un total de 24 comprimidos, administrados en un período de 60 horas como se indica a continuación: La primera dosis de cuatro comprimidos se administrará en el momento del diagnóstico inicial, y se continuará con otras cinco dosis más, cada una de cuatro comprimidos, administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas. Niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg y menor de 35 Kg. Se recomienda una pauta posológica de seis dosis de 1 a 3 comprimidos por dosis, en función del peso corporal: Peso igual o superior a 5 y menor de 15 Kg: la primera dosis de un comprimido, administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de un comprimido administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas. Peso igual o superior a 15 y menor de 25 Kg: la primera dosis de dos comprimidos, administrados en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de dos comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas. Peso igual o superior a 25 y menor de 35 Kg: la primera dosis de tres comprimidos, administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de tres comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

Pacientes de edad avanzada Aunque no se han realizado estudios en pacientes de edad avanzada, no se considera necesario adoptar precauciones especiales o realizar un ajuste de dosis en dichos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal o hepática Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales o hepáticos graves. En estos pacientes, se recomienda un control del ECG y de la caliemia. Reinfecciones Datos procedentes de un número limitado de pacientes en un área endémica de malaria demuestran que las reinfecciones pueden tratarse con un segundo tratamiento completo de Riamet. Debido a la ausencia de datos de estudios de carcinogenicidad y a la falta de experiencia clínica, no se puede recomendar la administración de más de dos tratamientos completos con Riamet. 4.3. Contraindicaciones Riamet está contraindicado en: · Pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes. · Pacientes con malaria grave, según la definición dada por la OMS. · Pacientes en tratamiento con algún fármaco metabolizado por la enzima citocromo CYP2D6 (por ejemplo: flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina). · Pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita o con prolongación congénita del intervalo QTc en el electrocardiograma o cualquier otra condición clínica de la que se conozca que puede prolongar el intervalo QTc. · Pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente significativa o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. · Pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, p.ej. hipocaliemia o hipomagnesemia. · Pacientes que toman otros fármacos de los que se conoce que prolongan el intervalo QTc entre los que se incluyen: - Antiarrítmicos de Clase IA y III - Neurolépticos, fármacos antidepresivos - Algunos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y agentes antifúngicos triazólicos - Algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol) - Cisaprida

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Riamet no debe utilizarse en el primer trimestre del embarazo cuando se disponga de otros agentes antimaláricos adecuados y efectivos (ver apartado 4.6).

Riamet no se ha estudiado para el tratamiento de la malaria grave, incluyendo casos de malaria cerebral u otras manifestaciones graves como edema pulmonar o insuficiencia renal. Debido a que se dispone de datos limitados de seguridad y eficacia , Riamet no debe administrar simultáneamente con otros antimaláricos (ver apartado 4.5), a no ser que no exista otra opción de tratamiento. Si un paciente empeora mientras está en tratamiento con Riamet, debe iniciar de inmediato un tratamiento alternativo para la malaria. En estos casos, se recomienda un control del ECG y tomar las medidas necesarias para corregir cualquier trastorno electrolítico. Se debe tener en cuenta la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina cuando se administre quinina en pacientes que han sido tratados anteriormente con Riamet. Si se administra quinina después de Riamet, se aconseja un estrecho control del ECG (ver apartado 4.5). Si se administra Riamet después de mefloquina, se aconseja un estrecho control de la ingesta de alimentos (ver apartado 4.5). Los pacientes tratados anteriormente con halofantrina, no deben recibir Riamet hasta que no haya transcurrido al menos un mes desde la última dosis de halofantrina. Riamet no está indicado, ni ha sido estudiado, para el tratamiento de malaria causada por P. vivax, P. malariae o P. ovale, a pesar de que algunos de los pacientes de los ensayos clínicos estaban coinfectados por P. falciparum y P. vivax en el momento de la inclusión en el ensayo clínico. Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo frente a los hipnozoitos. Por ello, puede utilizarse un tratamiento secuencial con primaquina para erradicar los hipnozoitos. Riamet no está indicado ni ha sido estudiado para la profilaxis. Se sabe que halofantrina, quinina y quinidina producen una prolongación del intervalo QT. En aproximadamente el 5% de los pacientes tratados en ensayos clínicos con diferentes pautas posológicas de Riamet, se observó una prolongación asintomática del intervalo QTc superior a 30 milisegundos, siendo el QTc real superior a 450 milisegundos en hombres y superior a 470 milisegundos en mujeres. Es posible que estos cambios estén relacionados con la enfermedad. En ensayos clínicos en niños se ha observado una prolongación asintomática del intervalo QTc superior a 30 milisegundos en un 35% de los niños de pesos comprendidos entre 5 - 10 Kg, en un 34,1% de los niños de 10 - 15 Kg de peso y en un 23% de los niños de 15 - 25 Kg de peso. Se recomienda precaución al administrar Riamet con medicamentos que muestren patrones variables de inhibición, inducción o competición por el CYP3A4 (ver apartado 4.5). Se debe controlar a aquellos pacientes que durante el tratamiento continúen sin tolerar alimentos, ya que el riesgo de empeoramiento puede ser mayor. Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales, hepáticos o cardíacos graves (ver apartado 4.2). 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacción con otros antimaláricos (ver apartado 4.4) Se llevó cabo un estudio de interacción farmacológica en el que se administró un tratamiento completo de 6 dosis de Riamet, durante un período de 60 horas, a voluntarios sanos. El tratamiento se inició 12 horas después de la finalización de un tratamiento con 3 dosis de mefloquina o placebo. No se observaron modificaciones en las concentraciones plasmáticas de mefloquina entre el grupo que recibió Riamet y el que recibió placebo, a partir del momento en que se añadió Riamet. El tratamiento previo con mefloquina no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de arteméter o sobre la relación arteméter/dihidroartemisinina, pero se observó una reducción significativa de los niveles plasmáticos de lumefantrina posiblemente debida a una menor absorción, producida por una disminución en la producción de bilis inducida por mefloquina. Debe indicarse a los pacientes que coman cuando tomen la dosis para compensar la disminución de biodisponibilidad. Un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos varones mostró que las concentraciones plasmáticas de lumefantrina y quinina no se vieron afectadas cuando se administró quinina IV (10 mg/Kg peso corporal en 2 h) secuencialmente 2 horas después de la última (sexta) dosis de Riamet (para que los picos de los niveles plasmáticos de lumefantrina y quinina fueran simultáneos). Las concentraciones plasmáticas de arteméter y dihidroartemisinina (DHA) parecen más bajas. En este estudio, la administración de Riamet en 14 individuos no produjo ningún efecto en el intervalo QTc. La infusión sólo de quinina en 14 individuos causó una prolongación transitoria del intervalo QTc, de forma consecuente con la cardiotoxicidad conocida de la quinina. Este efecto fue leve pero significativamente mayor, cuando se administró quinina después de Riamet en 14 individuos adicionales. Parece por tanto, que el riesgo inherente de prolongación del QTc asociado a la quinina IV, aumenta con la administración previa de Riamet. Interacción con inhibidores del CYP450 3A4 (ketoconazol) Arteméter y lumefantrina se metabolizan fundamentalmente por la enzima citocromo CYP3A4, y a concentraciones terapéuticas no inhiben esta enzima. La administración oral concomitante de ketoconazol con Riamet puede conducir a un aumento moderado ( 2 veces) de la exposición de arteméter, dihidroartemisinina y lumefantrina en individuos sanos. Este aumento de exposición a la combinación antimalárica no está asociado a un aumento de reacciones adversas o cambio en los parámetros electrocardiográficos. Sobre la base de este estudio, no se considera necesario realizar un ajuste de dosis de Riamet en pacientes con malaria por P.falciparum que estén siendo tratados con ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4. Interacción con enzimas CYP450 Si bien los estudios in vitro con arteméter a concentraciones terapéuticas no pusieron de manifiesto interacciones significativas con las enzimas del citocromo P450, las artemisininas presentan cierta capacidad para inducir la producción de la enzima citocromo CYP2C19, y quizás también la CYP3A4. Es posible que la inducción de las isoenzimas pueda alterar el efecto terapéutico de los fármacos que se metabolizan fundamentalmente mediante estas enzimas. Se observó que lumefantrina inhibe in vitro la isoenzima CYP2D6. Esto puede ser de especial relevancia clínica para los compuestos con un índice terapéutico bajo. Está contraindicada la administración conjunta de Riamet con fármacos que se metabolizan mediante esta isoenzima. Los estudios in vitro indican que la halofantrina y la quinina inhiben el metabolismo de lumefantrina. Interacción con inhibidores de la proteasa (antirretrovirales) Debido a la variabilidad que presentan los inhibidores de la proteasa en términos de inhibición, inducción o competición por la isoenzima CYP3A4, el uso concomitante de Riamet con este tipo de antirretrovirales requiere seguimiento clínico así como un control de la respuesta clínica y de los efectos adversos. Otras interacciones La administración de Riamet está contraindicada en pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QT (ver apartado 4.3). En pacientes que han sido previamente tratados con halofantrina, Riamet debe administrarse al menos un mes después de la última dosis de halofantrina. Debido a los datos limitados de seguridad y eficacia, Riamet no debe administrarse al mismo tiempo con otros agentes antimaláricos. Además, debido a la capacidad de algunos agentes antimaláricos para prolongar el intervalo QT, se recomienda precaución cuando se administre Riamet a pacientes en los que todavía existan concentraciones detectables en plasma correspondientes a tratamientos previos.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de arteméter y lumefantrina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hacen sospechar que Riamet puede causar defectos graves de nacimiento cuando se administra durante el primer trimestre de embarazo (ver secciones 4.8 y 5.3). Los estudios de reproducción con arteméter han evidenciado la presencia de pérdidas post-implantación y teratogenicidad en ratas y conejos. Otros derivados de artemisinina han mostrado también potencial teratogénico con un riesgo mayor al comienzo de la gestación (ver apartado 5.3). El tratamiento con Riamet no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo siempre que se disponga de otro antimalárico adecuado y efectivo (ver apartado 4.4). Sin embargo, no se debe descartar en situaciones donde corra peligro la vida y no se disponga de ningún otro antimalárico efectivo. Durante el segundo y tercer trimestre solamente debe considerarse el tratamiento con Riamet si el beneficio esperado para la madre es mayor que el riesgo para el feto. Lactancia Los datos obtenidos en animales sugieren que Riamet se excreta por la leche materna, pero no se dispone de datos en humanos. Las mujeres en tratamiento con Riamet no deben dar el pecho. Debido a la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina (4 a 6 días), se recomienda no reanudar la lactancia hasta cuatro semanas después de la administración de la última dosis de Riamet a menos que el beneficio esperado para la madre y el niño sea mayor al riesgo del tratamiento con Riamet. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Se debe advertir a los pacientes que reciban Riamet que puede producirse vértigo o fatiga/astenia, en cuyo caso deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas están clasificadas en categorías de frecuencia, correspondiendo la primera a la más frecuente, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos del sistema inmunológico Muy rara: Hipersensibilidad Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea, vértigo Frecuentes: Trastornos del sueño, parestesia Poco frecuentes: Somnolencia, contracciones musculares involuntarias, hipoestesia, Trastornos cardíacos Frecuentes: Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Tos Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Dolor abdominal, anorexia Frecuentes: Diarrea, vómitos, náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Prurito, exantema Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Astenia, fatiga Se ha comunicado prolongación del intervalo QTc en adultos, niños y lactantes (ver apartado 4.4). 4.9. Sobredosis En caso de sospecha de sobredosis, se debe administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que se considere apropiado, que debe incluir control del ECG y de la caliemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico Antimaláricos, esquizonticida sanguíneo (código ATC: P01BE52)

Efectos farmacodinámicos Riamet es una combinación a dosis fija compuesta de una parte de arteméter y seis de lumefantrina (1:6). El lugar en el que ambos compuestos ejercen su acción antiparasitaria es la vacuola digestiva del parásito productor de la malaria, donde se cree que interfieren en la conversión del grupo hemo, intermedio tóxico que se produce durante la degradación de la hemoglobina a hemozoína, no tóxica, o pigmento malárico. Se cree que lumefantrina interfiere en el proceso de polimerización, mientras que arteméter produce metabolitos reactivos como resultado de la interacción de su puente peróxido con el átomo de hierro del grupo hemo. Tanto arteméter como lumefantrina ejercen una acción secundaria que comprende la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas en el parásito productor de la malaria.

La acción antimalárica de la combinación de lumefantrina y arteméter en Riamet es superior a la de cada principio activo por separado. En un estudio comparativo doble ciego llevado a cabo en China (n=157), la tasa de curación a los 28 días obtenida con Riamet administrado en tratamientos de 4 dosis fue del 94%, en comparación con una tasa del 90% para lumefantrina y del 46% para arteméter administrados como monoterapia (población por intención de tratar ITT). En la población evaluable, la tasa de curación a los 28 días fue del 100% para Riamet, en comparación con una tasa del 92% para lumefantrina y del 55% para arteméter administrados como monoterapia. En áreas donde son frecuentes las cepas multirresistentes de P. falciparum y en la población residente, las tasas de curación a los 28 días con tratamientos de 6 dosis (administradas durante un período de 60 a 96 horas) fueron del 81% y 90 % de Riamet frente 94% y 96 % para mefloquina/artesunato ( población por intención de tratar). En la población evaluable, la tasa de curación a los 28 días fue del 97% y el 95% para Riamet y del 100% para mefloquina/artesunato. En un ensayo clínico abierto, multicéntrico realizado en África en 310 niños con un peso comprendido entre 5 Kg y 25 Kg, con un régimen de 6 dosis en función del peso corporal, la tasa de curación media a los 28 días (corregida por PCR) fue del 93.3% en la población por intención de tratar y del 96.7%, en la población evaluable.

Pacientes no inmunes residentes en regiones sin malaria pero que han adquirido la malaria en viajes a regiones endémicas, mostraron un perfil de eficacia y seguridad similar. En un estudio abierto en adultos (n=165) la tasa de curación a los 28 días para Riamet con tratamientos de 6 dosis fueron del 96% (119/124) para la población evaluable y del 74,1% (120/162) para la población ITT. La principal diferencia entre las tasas de curación de la población evaluable y la población ITT fue debida a 38 pacientes que se excluyeron de la población evaluable por los siguientes motivos: 33 pacientes se perdieron en el seguimiento (19 de ellos porque no se evaluaron en el día 7; y 14, porque en el día 7 habían mostrado un aclaramiento parasitario, pero no se conocía su eficacia en el día 28) y 5 pacientes que tomaron medicación concomitante no permitida por el protocolo. Todos estos pacientes se consideraron como fallos del tratamiento en el análisis de la población con intención a tratar. En los ensayos clínicos no se han incluido pacientes pediátricos de origen europeo. Los resultados de ensayos clínicos comparativos indican que Riamet elimina los gametocitos en menos de una semana y más rápidamente que los antimaláricos no artemisinínicos. Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo frente a los hipnozoitos. Por ello, puede utilizarse un tratamiento secuencial con primaquina para erradicar los hipnozoitos (ver apartado 4.4). 5.2. Propiedades farmacocinéticas La caracterización farmacocinética de Riamet es limitada ya que no se dispone de una formulación intravenosa además de la gran variabilidad inter e intraindividual de las concentraciones plasmáticas de arteméter y lumefantrina, así como de los parámetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmáx).

Absorción Arteméter se absorbe con bastante rapidez, alcanzando su concentración plasmática máxima aproximadamente 2 horas después de su administración. La absorción de lumefantrina, sustancia muy lipofílica, comienza tras un retardo de hasta 2 horas, alcanzándose la concentración plasmática máxima de 6 a 8 horas después de la administración de la dosis. Los alimentos aumentan la absorción de arteméter y lumefantrina: en voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de arteméter aumentó más de dos veces, y la de lumefantrina unas dieciséis veces al administrar Riamet tras una comida rica en grasas, con respecto a la biodisponibilidad en ayunas. La comida también aumenta la absorción de lumefantrina en pacientes con malaria, aunque en menor grado (dos veces aproximadamente), debido muy posiblemente al bajo contenido graso de los alimentos ingeridos por los pacientes gravemente enfermos. Los datos sobre la interacción con alimentos indican que la absorción de lumefantrina en condiciones de ayuno es muy baja (si se considera el 100 % de absorción después de una comida rica en grasas, la cantidad absorbida en condiciones de ayuno sería inferior al 10 % de la dosis). Por esta razón, se debe advertir a los pacientes para que tomen la medicación con una dieta normal tan pronto como toleren el alimento.

Distribución Arteméter y lumefantrina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas in vitro (95,4% y 99,7 %, respectivamente). Dihidroartemisinina también se une a las proteínas séricas humanas (47-76%).

Metabolismo Arteméter se metaboliza de forma rápida y amplia (metabolismo de primer paso importante), tanto in vitro como in vivo. El sistema microsomal hepático humano metaboliza arteméter transformándolo (por desmetilación) en el principal metabolito, biológicamente activo, la dihidroartemisinina, predominantemente mediante la isoenzima CYP3A4/5. Este metabolito también se ha detectado in vivo en el hombre. La relación del AUC arteméter/dihidroartemisinina es de 1,2 tras una dosis única y de 0,3 tras 6 dosis administradas durante un período de 3 días. Los datos in vivo indican que las artemisininas poseen cierta capacidad para inducir las isoenzimas del citocromo CYP2C19 y CYP3A4. Dihidroartemisinina se convierte posteriormente en metabolitos inactivos. Tras la administración repetida de Riamet (solo o en combinación con mefloquina), los niveles séricos de arteméter disminuyeron significativamente, mientras que los niveles del metabolito (dihidroartemisinina) aumentaron, aunque no de manera estadísticamente significativa. Esto indica que se produjo inducción de la enzima responsable del metabolismo de arteméter. Lumefantrina sufre una N-desbutilación, principalmente mediante la CYP3A4, en el sistema microsomal hepático humano. In vivo, en animales (perros y ratas), inmediatamente después de la biotransformación oxidativa tiene lugar la glucuronidación de lumefantrina. En el hombre, la exposición sistémica al metabolito desbutil-lumefantrina, cuyo efecto antiparasitario in vitro es de 5 a 8 veces superior a lumefantrina, fue menor al 1% de la exposición al precursor. No hay datos específicos de desbutil-lumefantrina para la población africana. In vitro, lumefantrina inhibe significativamente la actividad del CYP2D6 a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Eliminación Arteméter y dihidroarteminisinina se eliminan rápidamente del plasma con una semivida de eliminación de unas 2 horas. Lumefantrina se elimina muy lentamente con una semivida de eliminación de 2 a 3 días en voluntarios sanos y de 4 a 6 días en pacientes con malaria por P.falciparum. Las características demográficas, como el sexo y el peso, no parecen ejercer una influencia clínicamente relevante en la farmacocinética de Riamet.

MINISTERIO No se dispone de datos referentes a la excreción urinaria en hombre. En ratas y perros, no se ha detectado arteméter inalterado en heces ni orina debido a su rápido y elevado metabolismo de primer paso, aunque se han detectado varios metabolitos (no identificados) tanto en heces como en orina. En ratas y en perros, lumefantrina se elimina por vía biliar, con excreción fundamentalmente fecal. En estos animales, la recuperación cualitativa y cuantitativa de metabolitos en bilis y heces tras la administración oral fue relativamente pequeña, recuperándose la mayor parte de la dosis como precursor. Farmcocinética en poblaciones especiales de pacientes No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática ni renal ni en niños ni en ancianos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se asociaron con la acción farmacológica esperada sobre los eritrocitos, acompañados de una hematopoyesis secundaria reactiva.

Mutagenicidad En los ensayos realizados in vitro o in vivo no se hallaron pruebas de que la combinación de arteméter:lumefantrina (consistente en 1 parte de arteméter y 6 de lumefantrina) provocara mutagenicidad. En el ensayo del micronúcleo, se observó mielotoxicidad en todos los niveles de dosis (500, 1000 y 2000 mg/kg), pero la recuperación fue casi total 48 horas después de la administración.

Carcinogenicidad No se han efectuado estudios de carcinogenicidad con la combinación de arteméter:lumefantrina.

Estudios sobre toxicidad reproductiva Estudios de toxicidad reproductiva llevados a cabo en ratas y conejos con la combinación de arteméter:lumefantrina mostraron efectos de toxicidad materna y un aumento de las pérdidas post-implantación con dosis iguales o superiores a 50 mg/kg/día (correspondientes aproximadamente a 7 mg/kg de arteméter) y con dosis de 175 mg/kg/día (correspondientes aproximadamente a 25 mg/kg/día) respectivamente. Estos efectos no se observaron a dosis bajas. Dosis de lumefantrina sola de hasta 1.000 mg/kg no causaron signos de toxicidad reproductiva o del desarrollo ni en ratas ni en conejos. Se ha observado embriotoxicidad en ratas y conejos en estudios de toxicidad reproductiva realizados con arteméter, derivado de artemisina. Se sabe que las artemisininas (p. ej. artesunato) son embriotóxicas. Arteméter causó incrementos de pérdidas post-implantación y teratogenicidad (caracterizada por una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y del esqueleto) en ratas con dosis de 19,4 mg/kg y en conejos, con dosis de 30 mg/kg. La toxicidad materna también se observó con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos cuando la dosis fue de 3 mg/kg/día en ratas y de 25 mg/kg/día en conejos.

MINISTERIO La dosis embriotóxica de arteméter, 20 mg/kg/día en ratas, produce una exposición de arteméter y de dihidroartemisinina similar a las alcanzadas en humanos. El artesunato, sustancia estructuralmente relacionada, también causó un aumento en las pérdidas post-implantación y teratogenicidad (baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y del esqueleto) en ratas a dosis de 6 mg/kg y a la dosis más baja utilizada en conejos de 5 mg/kg.,. Farmacología cardiovascular En estudios de toxicidad en perros a dosis iguales o superiores a 600 mg/kg/día, sólo hubo alguna evidencia de prolongación del intervalo QTc, a dosis superiores a las que se utilizarán en humanos. En un ensayo in vitro de canales HERG expresado de forma estable en células HEK293, lumefantrina y el principal metabolito desbutil-lumefantrina mostraron algún potencial inhibitorio sobre una de las corrientes responsables de la repolarización cardiaca. La potencia fue menor que la de otros fármacos antimaláricos ensayados. De los valores estimados de IC50, el orden de potencia de bloqueo de HERG fue halofantrina (IC50=0,04 µM) > cloroquina (2.5 µM) > mefloquina (2.6 µM) > desbutillumefantrina (5.5 µM) > lumefantrina (8.1 µM). En ausencia de otros datos clínicos y farmacocinéticos, el significado clínico de estos hallazgos no está claro (ver secciones 4.3 y 4.4)

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Polisorbato 80 Hipromelosa Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio 6.2. Incompatibilidades No procede. 6.3. Periodo de validez 2 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30° C. 6.5. Naturaleza y contenido del envase Blíster de Al/PVC/PE/PVDC. Envases de 24 comprimidos. No se dispone de envases específicos para el tratamiento de niños y lactantes. Los envases de 24 comprimidos deben usarse para esta población de pacientes y se debe dar la información necesaria a los padres o tutores (ver apartado 6.6). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Para el tratamiento de niños y lactantes, se deben prescribir los envases de 24 comprimidos. El médico o farmacéutico debe dar las instrucciones a los padres o tutores sobre la posología para niños e indicarles que pueden necesitar un número de comprimidos variable para un tratamiento completo (dependiendo del peso corporal del niño). Por lo tanto puede ser que no se utilice el envase entero. Después de un tratamiento con éxito deben deshacerse de los comprimidos restantes ó bien devolverlos a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE REGISTRO 63.764 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo 2001/Agosto 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre de 2007




Prospectos de medicamentos.