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TEMODAL 20MG 20 CAPSULAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TEMOZOLOMIDA
Codigo Nacional: 658393
Codigo Registro: 98096004
Nombre de presentacion: TEMODAL 20MG 20 CAPSULAS
Laboratorio: SCHERING PLOUGH EUROPE
Fecha de autorizacion: 1999-06-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1999-06-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 132,8 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa verde opaca, y están impresas con tinta negra. La tapa lleva impreso "Temodal". El cuerpo lleva impreso "5 mg", el logo de Schering-Plough y dos rayas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temodal está indicado en el tratamiento de pacientes con: - glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente en monoterapia - glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presenta recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se harán reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de temozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La dosis de temozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según los Criterios de Toxicidad Común (CTC) Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de temozolomida se deberá

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la administración de temozolomida durante el tratamiento concomitante de temozolomida (TMZ) y radioterapia Toxicidad Recuento Absoluto de Neutrófilos < 0,5 x 109/l Recuento de Trombocitos < 10 x 109/l Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase de Temodal + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclos de Temodal en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es 1,5 x 109/l y el recuento de trombocitos 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de Temodal). La dosis de Temodal se reducirá o suspenderá de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapia Nivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones ­1 100 0 150 1 200

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de Temodal durante la monoterapia Toxicidad Reducir TMZ 1 nivel de Suspender TMZ Recuento Absoluto de Neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota b Recuento de Trombocitos 9 Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2. b: Se suspende TMZ si: El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable · · La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

3 Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4).

Pacientes pediátricos En pacientes de edad igual o superior a 3 años, un ciclo de tratamiento es de 28 días. Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días, con dosis escalada hasta 200 mg/m2 una vez al día durante 5 días en el siguiente ciclo si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4). No hay experiencia clínica sobre el uso de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver apartado 4.4).

Pacientes con disfunción hepática o renal La farmacocinética de la temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de Temodal a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal grave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temodal a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada En base al análisis farmacocinético, el aclaramiento de la temozolomida no se ve afectado por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada (ver apartado 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración de Temodal (ver apartado 4.4). Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver apartado 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que recibieron concomitantemente Temodal y radioterapia en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente Temodal y radioterapia durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado 1.

4 Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y se facilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico: - Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de temozolomida concomitante, - Se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo: Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas supere las 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de trombocitos fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo. Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátrico No hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver apartado 4.2).

Uso en pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

Excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temodal con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC). Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debe administrarse junto a alimentos.

5 En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, la administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de con otros medicamentos.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en la rata y el conejo tratados con 150 mg/m2 se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (véase 5.3). Por tanto, normalmente Temodal no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, el paciente debe ser informado del riesgo potencial para el feto. Se deberá advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con Temodal.

Lactancia Se desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el periodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

Fertilidad masculina y anticoncepción La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con Temodal debido a la fatiga y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En pacientes tratados con temozolomida, ya sea en combinación con radioterapia para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, o en monoterapia tras radioterapia para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, o sola en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó rash muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes tal y como muestran las tablas 4 y 5. Después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

6 La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4: Temodal y radioterapia: Acontecimientos derivados del tratamiento durante el tratamiento concomitante y en monoterapia Muy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Clasificación por TMZ + radioterapia concomitante TMZ en monoterapia Aparatos Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección, herpes simple, infección de una Infección, candidiasis oral

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster, Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Poco frecuentes: Neutropenia febril, anemia Linfopenia, petequia Trastornos endocrinos Poco frecuentes: Cushingoide Cushingoide Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Anorexia

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de peso Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en la Trastornos oculares Frecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemianopsia, disminución de la agudeza Disminución de la agudeza visual, Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Trastorno en la audición Trastorno en la audición, tinnitus

Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia Sordera, vértigo, otalgia Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Palpitaciones Trastornos vasculares Frecuentes: Hemorragia, edema, edema de la pierna Hemorragia, trombosis venosa

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edema Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, Neumonía, sinusitis, infección Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

8 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de Eritema, alteración en la Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Debilidad muscular, artralgia Debilidad muscular, artralgia, dolor

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espalda Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Poco frecuentes: Disuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia, Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Fatiga

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor, Exploraciones complementarias Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento *Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

9 Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron de tipo gastrointestinal, en concreto náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron por lo general de Grado 1 ó 2 (0 ­ 5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o se controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de fuertes náuseas y vómitos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: Glioma maligno recurrente o progresivo Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Raras (> 1/10.000, < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000) Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia o Poco frecuentes: 3-4), Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Frecuentes: Pérdida de peso Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea Frecuentes: Somnolencia, Trastornos respiratorios, torácicos

Disnea mediastínicos Frecuentes: Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Vómitos, náuseas, Frecuentes: estreñimiento Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Rash, prurito, Muy raras: alopecia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Frecuentes: Fiebre, astenia, Muy raras: malestar general,

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Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con Temodal en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1- 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

En un análisis de farmacocinética poblacional sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de los datos del nadir de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para 110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia Grado 4 (RAN < 500 células/microlitro), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20.000 células/microlitro), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Los agentes antineoplásicos, y en particular los agentes alquilantes, se han asociado con un riesgo potencial de síndrome mielodisplásico (SMD) y con tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia. Se han notificado casos muy raros de SMD y tumores malignos secundarios, incluyendo leucemia mieloide, en pacientes con tratamientos que incluían Temodal. Se ha notificado muy raramente pancitopenia prolongada, que podría ocasionar anemia aplásica. Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg (dosis total por ciclo de 5 días) y los efectos adversos que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia, fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días el tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas que incluían supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química al compuesto activo MTIC. Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia fundamentalmente de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce también en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del aducto metilo.

12 Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico Se aleatorizaron quinientos setenta y tres pacientes para recibir o temozolomida + Radioterapia (n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de temozolomida + RT recibieron temozolomida concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido por temozolomida en monoterapia (150 - 200 mg/m2) en los Días 1 - 5 de cada ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos, empezando 4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) durante la RT y la terapia combinada con temozolomida.

En la fase de seguimiento se administró temozolomida como terapia de rescate en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de temozolomida + RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR=1,33 -1,91) con un rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de temozolomida. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + temozolomida. La adición de temozolomida concomitante a la radioterapia, seguida de temozolomida en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global estadísticamente significativa en comparación con la radioterapia sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (pacientes por intención de tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional bajo (Performance Status=2, n=70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de actividad de Karnofsky 70), progresivo o recurrente después de cirugía y radioterapia, se basaron en dos ensayos clínicos. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa), y el otro fue un ensayo randomizado con brazo control de temozolomida y procarbazina sobre un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue el periodo libre de enfermedad (PLE) definido por resonancia magnética o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, el PLE a los 6 meses fue del 19 %, la mediana del periodo libre de enfermedad fue de 2,1 meses, y la

mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva en base a la resonancia magnética fue del 8 %.

En el ensayo randomizado, el PLE de 6 meses fue significativamente mayor para la temozolomida que para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente - prueba de chi-cuadrado = 0,008) con una mediana del PLE de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (rango logarítmico de p = 0,0063). La mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para la temozolomida y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente superior con el tratamiento de temozolomida (60 %) en comparación con el de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado = 0,019). En los pacientes que recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un índice de actividad de Karnofsky de 80 ó superior.

Los datos sobre el tiempo para el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a la temozolomida sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo para el empeoramiento del índice de actividad (decrece a un Estado de Desarrollo de Karnofsky de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo a la progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para la temozolomida que para la procarbazina (rango logarítmico de p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico En un ensayo de fase II, multicéntrico, global y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la eficacia de la temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su primera recaída, el periodo libre de enfermedad a los 6 meses fue del 46 %. La mediana del periodo libre de enfermedad fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del 35 % (13 RC y 43 RP) en la población analizada por "intención de tratar". Se comunicó enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos a los 6 meses en la población analizada por "intención de tratar" fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de eventos de 4,6 meses, cifra que fue similar a la hallada en el periodo libre de enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva radiológica o el mantenimiento del estado de enfermedad libre de progresión se asoció poderosamente al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estudios de tomografía por emisión de positrones en el ser humano y los datos preclínicos sugieren que la temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica, encontrándose presente en LCR. Se confirmó la penetración en el LCR en un paciente; los niveles en LCR en base al AUC de la temozolomida fueron aproximadamente el 30 % de los plasmáticos, lo que está de acuerdo con los datos en animales. Tras su administración oral a pacientes adultos, la temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzándose las concentraciones pico ya a los 20 minutos de la administración (tiempos medios entre 0,5 y 1,5 horas). La semivida plasmática es aproximadamente de 1,8 horas. Las concentraciones plasmáticas se elevan de manera dependiente de la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la semivida son independientes de la dosis. La temozolomida muestra una baja unión a proteínas (10 % al 20 %), por lo que no es de esperar que presente interacciones con los agentes que se unen altamente a las proteínas plasmáticas. Tras la administración oral de temozolomida marcada con 14C, la excreción fecal media de 14C durante los 7 días siguientes a la administración fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa. La vía principal de eliminación de 14 C es renal. Tras la administración oral, en torno al 5 % - 10 % de la dosis se recupera sin alteración en la orina a lo largo de 24 horas, mientras que el resto se elimina como temozolomida ácido, 5- aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o como metabolitos polares no identificados.

El análisis poblacional en base a la farmacocinética de la temozolomida reveló que el aclaramiento plasmático de la temozolomida era independiente de la edad, la función renal, o del consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético distinto, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en los

pacientes con disfunción hepática de leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos activos, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermedio en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del DNA principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, la t1/2 de MTIC fue similar a la de temozolomida, 1,8 h.

Los pacientes pediátricos mostraron unos valores del AUC mayores que los pacientes adultos; sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo tanto en el niño como en el adulto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin tratamiento), tres ciclos y seis ciclos en la rata y el perro. Los órganos principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, el testículo, el tracto gastrointestinal, y, a dosis superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo de dosis letal, y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que este hallazgo tuviera relevancia clínica.

La temozolomida es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. La temozolomida es más tóxica en la rata y el perro que en el ser humano, y la dosis clínica se acerca a la dosis letal mínima en la rata y el perro. Las reducciones, relacionadas con la dosis, en los leucocitos y las plaquetas muestran ser unos sensibles indicadores de toxicidad. En el estudio de administración a la rata durante seis ciclos, se observaron varias neoplasias, incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en los estudios en el perro no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de la temozolomida, con la aparición de los primeros tumores dentro de los tres meses del inicio del tratamiento. Este periodo latente es muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados del test de Ames en salmonella y del test de aberración cromosómica en Linfocitos de Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

La cápsula contiene: lactosa anhidra, sílice anhidra coloidal, glicolato sódico de almidón, ácido tartárico, ácido esteárico.

Los cuerpos de las cápsulas contienen: gelatina, dióxido de titanio (E 171), lauril sulfato sódico,

15 óxido amarillo de hierro (E 172), carmín de indigo (E 132),

y se imprimen con tinta farmacéutica negra que contiene: goma laca, propilenglicol, agua purificada, hidróxido amónico, hidróxido de potasio óxido negro de hierro (E 172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el frasco original. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio ámbar de tipo I con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contienen 5 y 20 cápsulas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No abrir las cápsulas. Si una cápsula se rompiera, evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si se produjera contacto, lavar el área afectada.

Mantener las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. Su ingestión puede ser mortal.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002

16 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de enero, 1999. Fecha de la última renovación: 26 de enero, 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 20 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 182,2 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa amarilla opaca, y están impresas con tinta negra. La tapa lleva impreso "Temodal". El cuerpo lleva impreso "20 mg", el logo de Schering-Plough y dos rayas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temodal está indicado en el tratamiento de pacientes con: - glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente en monoterapia - glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presenta recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se harán reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de temozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La dosis de temozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según los Criterios de Toxicidad Común (CTC) Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de temozolomida se deberá

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la administración de temozolomida durante el tratamiento concomitante de temozolomida (TMZ) y radioterapia Toxicidad Recuento Absoluto de Neutrófilos < 0,5 x 109/l Recuento de Trombocitos < 10 x 109/l Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase de Temodal + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclos de Temodal en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es 1,5 x 109/l y el recuento de trombocitos 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de Temodal). La dosis de Temodal se reducirá o suspenderá de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapia Nivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones ­1 100 0 150 1 200

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de Temodal durante la monoterapia Toxicidad Reducir TMZ 1 nivel de Suspender TMZ Recuento Absoluto de Neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota b Recuento de Trombocitos 9 Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2. b: Se suspende TMZ si: El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable · · La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

19 Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4).

Pacientes pediátricos En pacientes de edad igual o superior a 3 años, un ciclo de tratamiento es de 28 días. Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días, con dosis escalada hasta 200 mg/m2 una vez al día durante 5 días en el siguiente ciclo si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4). No hay experiencia clínica sobre el uso de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver apartado 4.4).

Pacientes con disfunción hepática o renal La farmacocinética de la temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de Temodal a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) o con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, es improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal grave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temodal a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada En base al análisis farmacocinético, el aclaramiento de la temozolomida no se ve afectado por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada (ver apartado 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración de Temodal (ver apartado 4.4). Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver apartado 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que recibieron concomitantemente Temodal y radioterapia en un ensayo piloto durante el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que reciban concomitantemente Temodal y radioterapia durante el régimen de 42 días (hasta un máximo de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar con la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado 1.

20 Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen de dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial los pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP con independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y se facilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico: - Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de temozolomida concomitante, - Se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo: Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN 1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la semana hasta que el RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas supere las 100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de trombocitos fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo. Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátrico No hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver apartado 4.2).

Uso en pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

Excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temodal con ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC). Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debe administrarse junto a alimentos.

21 En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, la administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña pero estadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismo o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismo hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de con otros medicamentos.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en la rata y el conejo tratados con 150 mg/m2 se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (véase 5.3). Por tanto, normalmente Temodal no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, el paciente debe ser informado del riesgo potencial para el feto. Se deberá advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con Temodal.

Lactancia Se desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el periodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

Fertilidad masculina y anticoncepción La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con Temodal debido a la fatiga y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En pacientes tratados con temozolomida, ya sea en combinación con radioterapia para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, o en monoterapia tras radioterapia para glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, o sola en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó rash muy frecuentemente en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o muy frecuentes tal y como muestran las tablas 4 y 5. Después de cada tabla se recogen las frecuencias relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

22 La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4: Temodal y radioterapia: Acontecimientos derivados del tratamiento durante el tratamiento concomitante y en monoterapia Muy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Clasificación por TMZ + radioterapia concomitante TMZ en monoterapia Aparatos Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección, herpes simple, infección de una Infección, candidiasis oral

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster, Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Poco frecuentes: Neutropenia febril, anemia Linfopenia, petequia Trastornos endocrinos Poco frecuentes: Cushingoide Cushingoide Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Anorexia

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de peso Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en la Trastornos oculares Frecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemianopsia, disminución de la agudeza Disminución de la agudeza visual, Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Trastorno en la audición Trastorno en la audición, tinnitus

Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia Sordera, vértigo, otalgia Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Palpitaciones Trastornos vasculares Frecuentes: Hemorragia, edema, edema de la pierna Hemorragia, trombosis venosa

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edema Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, Neumonía, sinusitis, infección Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

24 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de Eritema, alteración en la Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Debilidad muscular, artralgia Debilidad muscular, artralgia, dolor

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espalda Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Poco frecuentes: Disuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia, Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Fatiga

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor, Exploraciones complementarias Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento *Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es toxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

25 Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las fases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado 3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron de tipo gastrointestinal, en concreto náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron por lo general de Grado 1 ó 2 (0 ­ 5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o se controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de fuertes náuseas y vómitos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: Glioma maligno recurrente o Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia Poco frecuentes: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Frecuentes: Pérdida de peso Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Rash, prurito, alopecia Muy raras: Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Frecuentes: Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor, Muy raras: Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de grados 3 ó 4 en el 19 % y 17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización y/o interrupción del tratamiento con Temodal en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1- 2 semanas. No se observó evidencia de una mielosu



Prospectos de medicamentos.