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UNIPREMELLE CICLICO 5 14+14 COMP RECUB








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: MEDROXIPROGESTERONA
Codigo Nacional: 887810
Codigo Registro: 63182
Nombre de presentacion: UNIPREMELLE CICLICO 5 14+14 COMP RECUB
Laboratorio: WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2000-07-10
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2005-11-08

Prospecto

Toda la información del medicamento

RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

UNIPREMELLE Cíclico 5 UNIPREMELLE Cíclico 10

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

UNIPREMELLE cíclico contiene una combinación fija de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona acetato (MPA) en un único comprimido recubierto y estrógenos conjugados sólos en otro comprimido recubierto.

UNIPREMELLE cíclico 5 contiene: Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato 5 mg. Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg.

UNIPREMELLE cíclico 10 contiene: Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato 10 mg. Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg.

* UNIPREMELLE Cíclico (estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona) para administración oral contiene una mezcla de estrógenos exclusivamente naturales, obtenidos de la orina de las yeguas preñadas, presentes en forma de sales sódicas de sulfatos de estrógeno solubles en agua. Es una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contiene como componentes concomitantes, en forma de conjugados de sulfato sódico, 17-estradiol, 17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina, 17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona, equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9- dehidroestrona y equilenina.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos de administración oral.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas UNIPREMELLE cíclico está indicado en el tratamiento de los siguientes síntomas en mujeres con útero intacto:

1. Síntomas vasomotores asociados a la menopausia. 2. Vaginitis y uretritis atrófica Cuando se prescriba el producto únicamente para el tratamiento de la vaginitis atrófica y uretritis atrófica, se deberá considerar el uso de productos tópicos vaginales. 3. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración UNIPREMELLE cíclico son comprimidos recubiertos de administración oral en un régimen continuo de estrógenos y secuencial de progestágenos, consistente en la toma de un comprimido recubierto de estrógenos conjugados 0,625 mg sólos durante los primeros 14 días, debiendo tomarse los siguientes 14 días los comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados/MPA sin descanso entre envases. UNIPREMELLE Cíclico está diseñado para ser administrado a mujeres con útero en las que se desea conseguir ciclos regulares. Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento. Sin embargo, en mujeres no menopáusicas se recomienda que el mismo comience el primer día de la menstruación. Cuando se administra UNIPREMELLE Cíclico, se administran 5 ó 10 mg de MPA del día 15 al 28, lo que se asocia generalmente con la aparición de un sangrado entre el día 20 de un ciclo de 28 días y el día 5 del siguiente ciclo de 28 días. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible. Debido a que se administra MPA para reducir el riesgo de hiperplasia de endometrio y carcinoma endometrial, este tratamiento no está indicado en mujeres que han sido sometidas a una histerectomía (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por otro lado, no se recomienda un tratamiento con estrógenos sólos en mujeres con útero intacto.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo. - Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio). - Hemorragia vaginal no diagnosticada. - Hiperplasia de endometrio no tratada. - Tromboembolismo venoso (TEV) idiomático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). - Alteración trombofílica conocida. - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio). - Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes. - Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas. - Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no exceder las dosis recomendadas.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos. La THS se ha asociado con un aumento en el riesgo de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares. La THS no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedades cardíacas coronarias

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta. Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con UNIPREMELLE Cíclico: Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis - Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) - Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej cáncer de mama en familiares de primer grado - Hipertensión arterial - Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático) - Trastornos renales - Diabetes mellitus con o sin afectación vascular - Colelitiasis - Migraña o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistémico (LES) - Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis - Prurito Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento. Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezcan cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8). Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama. El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo. En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración. En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo. La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venosos La TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectos cardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, así como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).

Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberán mantenerse bajo una cuidadosa observación.

Tromboembolismo venoso La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado, randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un período de 5 años, es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años, y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8). Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre la posible influencia de las varices en la aparición del TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento. El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

MINISTERIO Enfermedad cardiovascular No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares. Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Cáncer de ovario El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca, ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios circulantes de UNIPREMELLE Cíclico es probable que aumente. Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración. Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información. La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

MINISTERIO Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibían estrógenos. Si aparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, o una aparición repentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse el tratamiento hasta que se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisis revelan papiloedema o lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de forma definitiva la medicación. Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticoesteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que UNIPREMELLE Cíclico no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450, tales como anticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17--estradiol, lo que puede resultar en efectos secundarios. Se han presentado alteraciones en los siguientes parámetros de coagulación: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, factores VII y X, antitrombina III y plasminógeno, por lo que deberá controlarse la administración concomitante de fármacos que influyan en esos parámetros.

Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales o insulina. 4.6 Embarazo y lactancia UNIPREMELLE Cíclico no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con UNIPREMELLE Cíclico, este debe de interrumpirse inmediatamente. Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante el embarazo, no indican la aparición de efectos adversos del acetato de medroxiprogesterona en el feto. Los resultados la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia UNIPREMELLE Cíclico no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Durante la utilización de UNIPREMELLE Cíclico no cabe esperar ningún efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study (HOPE), un total de 2805 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres fueron tratadas con 0.625 mg de estrógenos conjugados/2.5 mg de MPA. La media de edad de las pacientes fue de 53 años, con edades entre los 41 a los 65 años. 153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada con el medicamento. Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente ocurridas en más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínico fueron 64 casos de cefalea (19 %), 39 casos de dolor abdominal (12 %) y 90 casos de dolor en las mamas (27 %).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres estuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenos conjugados/ 1.5 mg MPA. 153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada con el medicamento. La media de edad fue de 53 años, con edades entre los 40 a los 65 años. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia, ocurridas en un porcentaje superior al 10% de los pacientes durante la fase III del ensayo clínico fueron 58 casos de cefaleas (18 %), 33 casos de dolor abdominal (10 %) y 67 casos de dolor en las mamas (20 %).

Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras orgánico frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000 >1/10 <1/10 <1/100 <1/1000

Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras orgánico frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000 >1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 Trastornos del Dolor en Sangrados; Alteraciones en el Galactorrea; aumento sistema las mamas dismenorrea; flujo; alteraciones de tamaño de los reproductivo y spotting; tensión en el ectóprion leiomiomas uterinos de las mamas mamaria; aumento cervical y Trastornos Náuseas, Hinchazón Vómitos; pancreatitis gastrointestinale dolor abdominal; s abdominal Trastornos del Cefaleas Ansiedad, vértigo; Exacerbación de la sistema cefaleas (incluyendo epilepsia; accidente nervioso migrañas) cerebrovascular Trastornos de Artralgias; tejido calambres en las musculoesquelé piernas tico, conectivo y óseo Trastornos Depresión Cambios en la Irritabilidad psiquiátricos libido; cambios de Trastornos Tromboembolismo Tromboflebitis vasculares venoso superficial; embolia Trastornos Edema generales Trastornos de Acné; alopecia; Cloasma/melasma; piel y anejos prurito hirsutismo; exantema; Trastornos Colecistopatía hepatobiliares Infecciones e Vaginitis Candidiasis vaginal infestaciones Neoplasmas Cáncer de mama; benignos y cáncer de ovarios; malignos cambios en las mamas (incluyendo fibroquísticas quistes y pólipos) Trastornos del Reacciones sistema inmune anafilácticas/anafilact Trastornos Intolerancia a la metabólicos y glucosa nutricionales Trastornos Intolerancia a las oculares lentes de contacto

MINISTERIO Sistema Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras orgánico frecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000 >1/10 <1/10 <1/100 <1/1000 Trastornos Infarto de miocardio cardíacos Trastornos Exacerbación del respiratorios, asma torácicos y mediastínicos Investigaciones Cambios de peso

Cáncer de mama De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS. Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40). Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo. El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de

MINISTERIO · Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo. Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso. El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo. Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento combinado de estrógenos/progestágeno:

· Neoplasmas estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio, aumento de hemangiomas hepáticos. · Exacerbación del Corea. · Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritema nodoso. · Púrpura vascular, alteraciones de la pigmentación. · Ictericia colestásica. · Exacerbación de porfiria, hipocalcemia · Trombosis vascular de retina · Hipertensión

4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis de estrógeno/progestágeno de contraceptivos orales indican que no se han descrito graves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas y sangrado en mujeres.

No existen casos notificados de sobredosificación con MPA.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticas estándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia general de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas UNIPREMELLE cíclico contiene una combinación fija de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona acetato (MPA).

Medroxiprogesterona acetato es un derivado sintético de 17-OH progesterona.

Los principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /- estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía. Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio. De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

Información del ensayo clínico · Alivio de los síntomas derivados de la deficiencia de estrógenos:

· Prevención de la osteoporosis

- El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos

Después de tres años de tratamiento con Premelle 0.625/2.5 mg, el

- Premelle 0.625/2.5 mg también presentó efecto sobre la DMO de la

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a partir del tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis; sin embargo, son reabsorbidos en el intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal. Los estrógenos conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en los fluidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que su reabsorción tubular es mínima.

Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos se altera con la administración conjunta. No se han realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-fármaco con estrógenos conjugados equinos. MPA se metaboliza principalmente en el hígado mediante reacciones de hidroxilación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. En un estudio de administración oral, durante dos años a ratas hembras, de dosis de MPA de hasta 5000 g/kg/día en sus dietas (50 veces mayores - en base a los valores AUC- que el nivel observado en mujeres en tratamiento con 10 mg de MPA), apareció un incremento dosis-dependiente de tumores celulares de los islotes pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumor pancreático se incrementó a las dosis de 1000 y 5000 g/kg/día, pero no a la de 200 g/kg/día. Se cree que el efecto cortisol de MPA, a estas dosis elevadas, consiste en incrementar la glucosa sérica en ratas en las que se estimula reactivamente las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se cree que esta estimulación repetida es, de esta manera, la causante de tumores en rata. En humanos no suelen aparecer lesiones similares, debido a que el sistema endocrino de las ratas es más sensible a las hormonas que el de las mujeres. Cuando se combina MPA con estrógeno, MPA se une a unos pocos receptores glucocorticosteroides y, de esta manera, ejerce un efecto menor sobre la glucosa plasmática. En humanos, la respuesta diabetogénica frente a dosis terapéuticas de MPA es insignificante. Además, en una búsqueda bibliográfica extensa no se hallaron evidencias de que MPA fuese causante de tumores pancreáticos en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Excipientes del comprimido recubierto combinado

UNIPREMELLE Cíclico 5: sacarosa (212,3 mg) lactosa, sulfato cálcico, fosfato cálcico tribásico, cera de carnauba, celulosa microcristalina, monooleato de glicerol, estearato magnésico, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilénglicol, polivinilpirrolidona, dióxido de titanio, indigotina (E-132), ácido esteárico y tinta negra (agua purificada, laca Shelac, E-172, etanol, N-butil alcohol, propilenglicol y acetato de etilo).

UNIPREMELLE Cíclico 10: sacarosa (208,9 mg), lactosa, sulfato cálcico, fosfato cálcico tribásico, cera de carnauba, celulosa microcristalina, monooleato de glicerol, estearato magnésico, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilénglicol, polivinilpirrolidona, dióxido de titanio, propilhidroxibenzoato (E-216), metilhidroxibenzoato (E-218), benzoato sódico (E-211) y indigotina (E-132), óxido de hierro rojo (E-172), ácido esteárico y tinta negra (agua purificada, laca Shelac, E-172, etanol, N-butil alcohol, propilenglicol y acetato de etilo).

Excipientes del comprimido recubierto de estrógenos (Premarin):

MINISTERIO Sacarosa (124 mg), lactosa, sulfato cálcico, fosfato cálcico tribásico, cera de carnauba, celulosa microcristalina, monooleato de glicerol, estearato magnésico, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilénglicol, polivinilpirrolidona, dióxido de titanio, benzoato sódico (E-211), amarillo anaranjado S (E-110), eritrosina (E-127) e indigotina (E-132).

6.2 Incompatibilidades No se han descrito.

6.3 Período de validez Tres años

6.4 Precauciones especiales de conservación Almacenar a temperatura ambiente

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Envase blister de Cloruro de Polivinilo (PVC)/lámina de Aluminio

6.6 Instrucciones de uso / manipulación No requiere instrucciones especiales.

6.7. Presentaciones

UNIPREMELLE cíclico 5: Cada envase contiene un blister con 14 comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (0,625 mg) y 14 comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados/MPA (0,625 mg / 5 mg). UNIPREMELLE cíclico 10: Cada envase contiene un blister con 14 comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (0,625 mg) y 14 comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados/MPA (0,625 mg / 10 mg)

Otras presentaciones: UNIPREMELLE 2,5 UNIPREMELLE 5

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A. Ctra. Madrid-Burgos, Km. 23. Desvío Algete, Km. 1. 28700 - San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UNIPREMELLE Cíclico 5 Nº Registro: 63.182

UNIPREMELLE Cíclico 10 Nº Registro: 63.179

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

UNIPREMELLE Cíclico 5 10 Julio 2000

UNIPREMELLE Cíclico 10 10 Julio 2000

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

:JUNIO de 2004.




Prospectos de medicamentos.