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VFEND 200MG 1VIAL POLVO SOL PERF








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: VORICONAZOL
Codigo Nacional: 881714
Codigo Registro: 2212025
Nombre de presentacion: VFEND 200MG 1VIAL POLVO SOL PERF
Laboratorio: PFIZER LTD.
Fecha de autorizacion: 2002-05-07
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2002-05-07

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VFEND 50 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de voriconazol Excipientes: lactosa monohidrato 63,42 mg Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de color blanco, redondos, con la palabra "Pfizer" grabada en una cara y "VOR50" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro con las indicaciones siguientes:

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol.

Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

VFEND se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos con cubierta pelicular de VFEND deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver apartado 4.4).

VFEND también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 200 mg, de polvo para solución para perfusión 200 mg y de polvo para suspensión oral 40 mg/ml.

Utilización en adultos El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de VFEND intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.

En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:

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Pacientes con peso igual Pacientes con peso Dosis de carga (primeras 24 horas)

Dosis de mantenimiento 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día (tras las primeras 24 horas)

Ajuste de dosis Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.

Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estas dosis más altas, se reducirá la dosis oral en pasos de 50 mg hasta alcanzar la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento.

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar rifabutina con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5).

La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.

Utilización en ancianos No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos (ver apartado 5.2).

Utilización en pacientes con insuficiencia renal La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave (ver apartado 5.2).

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.

Utilización en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático agudo, manifestado por un aumento de los valores de las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT) (si bien, se recomienda una monitorización continuada de las pruebas de la función hepática por si hubiera elevaciones posteriores).

Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con VFEND (ver apartado 5.2).

VFEND no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Se ha asociado VFEND con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver también la sección 4.8).

Utilización en niños VFEND no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes (ver secciones 4.8 y 5.1).

El régimen de dosis de mantenimiento recomendado en pacientes pediátricos de 2 a <12 años es el siguiente:

Vía intravenosa * Vía oral** Dosis de carga

Dosis de mantenimiento *Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 82 pacientes inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad **Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 47 pacientes inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a<12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2).

Estas recomendaciones posológicas pediátricas están basadas en ensayos clínicos en los que se administró VFEND en forma de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos no se ha investigado en la población pediátrica. La absorción de los comprimidos podría ser diferente en la población pediátrica en comparación con los adultos debido a que el tiempo de tránsito gastrointestinal es más corto en la población pediátrica. Por tanto, en niños de 2 a <12 años de edad, se recomienda usar la suspensión oral.

Adolescentes (12 a 16 años de edad): la misma posología que en adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con VFEND, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver apartado 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver apartado 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de VFEND con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la

concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver apartado 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).

Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver apartado 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver apartado 4.5).

Está contraindicado el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan o hipérico (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad: Se recomienda tener precaución al prescribir VFEND a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).

Cardiovascular:

Se ha asociado prolongación del intervalo QT con algunos azoles, incluyendo voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como, · Prolongación del intervalo QT adquirida o congénita · Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada · Bradicardia sinusal · Arritmias sintomáticas · Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QT.

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver apartado 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver apartado 5.1).

Toxicidad hepática: En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con VFEND (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (ver apartado 4.8).

Monitorización de la función hepática: Los pacientes al comienzo del tratamiento con voriconazol y los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con VFEND deben ser controlados rutinariamente por si se produjera un daño hepático más grave. El control del paciente debe incluir una evaluación analítica de la función hepática (especialmente pruebas de función hepática y bilirrubina). Debe considerarse la suspensión del tratamiento con VFEND si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedad hepática.La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños.

5 Acontecimientos adversos visuales: se han notificado casos de acontecimientos adversos visuales prolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver apartado 4.8).

Acontecimientos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con VFEND. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otras medicaciones nefrotóxicas y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver apartado 4.8).

Monitorización de la función renal: Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática: Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con VFEND en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, transplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)). En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

Reacciones dermatológicas: Durante el tratamiento con VFEND, algunos pacientes han presentado excepcionalmente reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con VFEND. Además, se ha asociado el uso de VFEND con reacciones cutáneas de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados. Se recomienda que se advierta a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar durante el tratamiento.

Uso en pediatría: No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver apartado 4.5).

Rifabutina (inductor del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los efectos adversos de la rifabutina (p.ej. uveitis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver apartado 4.5).

Metadona (sustrato del CYP3A4): Se recomienda una monitorización frecuente de los efectos adversos y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver apartado 4.5).

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): Se deber valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver apartado 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, puede ser necesario un período más largo de monitorización de la función respiratoria.

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a

menos que el balance beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver apartado 4.5; para dosis más altas ver sección 4.3).

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400mg cada 12 horas y la de efavirenz debe reducirse a 300mg cada 24 horas (ver secciones 4.2 y 4.5).

Los comprimidos de VFEND contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa- galactosa.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Salvo que se especifique lo contrario, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados en varones adultos sanos utilizando dosis múltiples de 200 mg de voriconazol administrado por vía oral dos veces al día hasta alcanzar el equilibrio estacionario. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos. Las interacciones en los dos primeros casos se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquéllas que precisen ajuste de dosis y un control clínico y/o biológico cuidadoso y, finalmente, aquéllas que no presenten interacción farmacocinética significativa pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en este campo terapéutico.

Efectos de con otros medicamentos sobre voriconazol

Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmax (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo en un intervalo de dosis) de voriconazol en un 93% y 96%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada (ver apartado 4.3.).

Ritonavir (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Se estudió el efecto de la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) con una dosis alta (400 mg) y otra baja (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios diferentes en voluntarios sanos. La dosis alta de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyó la Cmax en estado estacionario y el AUC de voriconazol oral en una media del 66% y 82% , mientras que la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) disminuyó la Cmax y el AUC en una media del 24% y el 39% respectivamente. La administración de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax media ni sobre el AUC de ritonavir en el estudio con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor en la Cmax en estado estacionario y el AUC de ritonavir con una media del 25% y del 13% respectivamente en el estudio de interacciones con la dosis baja de ritonavir. Se identificó un sujeto fuera del límite de la normalidad con niveles elevados de voriconazol en cada estudio de interacción con ritonavir. La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores, dos veces al día) está contraindicada. Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.4).

Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina o fenobarbital disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina y fenobarbital está contraindicada (ver apartado 4.3). Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración de cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 18% y 23%, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC de voriconazol.

Antibióticos macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4; 1 g dos veces al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC de voriconazol.

Hierba de San Juan / Hipérico (inductor del CYP450; inductor de la gp-P): en un ensayo clínico en voluntarios sanos, se observó que la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) producía un corto efecto inhibitorio inicial, seguido de una indución del metabolismo de voriconazol. Después de 15 días de tratamiento con la hierba de San Juan (300 mg tres veces al día), los niveles plasmáticos tras una dosis única de 400 mg de voriconazol disminuyeron en un 40-60%. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan (ver apartado 4.3).

Efectos de voriconazol sobre con otros medicamentos

Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Por lo tanto, es posible que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se metabolizan a través de estas isoenzimas del CYP450.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante si se conoce que prolonga el intervalo QT. También está contraindicada la coadministración en los casos en los que voriconazol pueda aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) (ver más adelante y en sección 4.3).

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y a casos raros de torsades de pointes (ver apartado 4.3).

Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmax y el AUC de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un 556% y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus (ver apartado 4.3).

Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y alcaloides ergotamínicos (ver apartado 4.3).

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, el tratamiento con voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de ciclosporina al menos en un 13% y 70%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya está recibiendo tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según sea necesario.

Metadona (sustrato del CYP3A4): La coadministración de voriconazol (400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al día durante cuatro días) en sujetos tratados con una

8 dosis de mantenimiento de metadona (32-100 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUC de la R- metadona farmacológicamente activa un 31% y 47%, respectivamente, mientras que la Cmax y el AUC del enantiómero-S incrementaron aproximadamente un 65% y 103%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de voriconazol durante la administración concomitante de metadona resultaron comparables a los niveles de voriconazol (datos históricos) en sujetos sanos sin ninguna medicación concomitante. Durante la administración concomitante se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con el aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona, incluyendo la prolongación del QT. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona.

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): la administración oral de voriconazol en estado estacionario incrementó 6 veces el AUC de una dosis única de alfentanilo. Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (como fentanilo y sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver apartado 4.4).

Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) en un 117% y 221%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya está recibiendo tacrolimus, se recomienda disminuir a la tercera parte la dosis original de tacrolimus y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus. Se ha asociado el aumento en los niveles de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus y aumentarse la dosis según sea necesario.

Anticoagulantes orales: Warfarina (sustrato del CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93%. Se recomienda monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administran concomitantemente warfarina y voriconazol.

Otros anticoagulantes orales p.ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes de tipo cumarínico y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo de protrombina. En pacientes cotratados con anticoagulantes de tipo cumarínico y voriconazol debe monitorizarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis del anticoagulante de acuerdo a éste.

Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lo tanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda una monitorización rigurosa de la glucemia.

Estatinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha comprobado que voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de estatinas durante la administración concomitante. Se han asociado concentraciones elevadas de estatinas con rabdomiolisis.

Benzodiazepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue su efecto sedante. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de las benzodiazepinas durante la administración concomitante.

Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se han estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad.

9 Prednisolona (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de prednisolona (dosis única de 60 mg) en un 11% y 34%, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis.

Digoxina (transporte mediado por la P-glicoproteína): Voriconazol no tuvo ningún efecto significativo sobre la Cmax y el AUC de digoxina (0,25 mg una vez al día).

Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuronil transferasa): Voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmax y el AUC del ácido micofenólico (dosis única de 1 g).

Interacciones bidireccionales

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo. La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 49% y 69%, respectivamente. La administración de voriconazol (400 mg dos veces al día, ver la sección 4.2) aumentó la Cmax y el AUC de fenitoína (300 mg una vez al día) alrededor de un 67% y un 81%, respectivamente. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con voriconazol.

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver sección 4.2.

Rifabutina (inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo. Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUC de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día en un 69% y un 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmax y el AUC de voriconazol con la dosis de 350 mg dos veces al día disminuyeron al 96% y 68% de los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día. La Cmax y el AUC de voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día aumentaron un 104% y 87% , respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración sola de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día. La dosis de 400 mg de voriconazol dos veces al día incrementó la Cmax y el AUC de rifabutina en un 195% y un 331%, respectivamente.

Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg) (ver apartado 4.2). Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas a rifabutina (p.ej.: uveitis) cuando se administra concomitantemente rifabutina con voriconazol.

Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUC de voriconazol en un 15% y un 41%, respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de voriconazol. La administración de voriconazol aumentó la Cmax y el AUC de omeprazol en un 116% y 280%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol. Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19.

Anticonceptivos orales: La administración concomitante de voriconazol y un anticonceptivo oral (1 mg noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas resultó en un aumento de la Cmax y del AUC del etinilestradiol (36% y 61%, respectivamente) y de la noretisterona (15% y 53%, respectivamente).

10 La Cmax y el AUC de voriconazol aumentaron un 14% y un 46%, respectivamente. Se espera que los niveles de voriconazol vuelvan a los valores basales durante la semana en la que no se administra el anticonceptivo. Como la relación entre noretisterona y etinilestradiol se mantuvo similar durante la interacción con voriconazol, probablemente no se vea afectada su actividad anticonceptiva. Aunque no se observó aumento de la incidencia de efectos adversos relacionados con la hormona durante el ensayo clínico de interacciones, los niveles más altos de estrógeno y progestágeno podrían producir principalmente nauseas y alteraciones menstruales. No se han estudiado anticonceptivos orales que contengan dosis distintas a 1 mg de noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol.

Agentes antirretrovirales:

Indinavir (sustrato e inhibidor del CYP3A4): La administración de indinavir (800 mg tres veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax , Cmin y el AUC de voriconazol. La administración de voriconazol no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUC de indinavir (800 mg tres veces al día).

Otros inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que los inhibidores de la proteasa del VIH pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Sin embargo, los resultados de la combinación de voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanos sólo a partir de los estudios in vitro. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH.

Efavirenz (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y dosis estándar de voriconazol está contraindicada. Una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos (400 mg vía oral una vez al día), efavirenz disminuyó la Cmax en estado estado estacionario y el AUC de voriconazol en una media del 61% y 77%, respectivamente. En el mismo ensayo, voriconazol, una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos, aumentó la Cmax en estado estacionario y el AUC de efavirenz en una media del 38% y 44%, respectivamente.

En un estudio independiente en voluntarios sanos, con la dosis de 300 mg de voriconazol dos veces al día en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposición suficiente a voriconazol.

Tras la administración concomitante de 400 mg de voriconazol dos veces al día con 300 mg de efavirenz por vía oral una vez al día, en voluntarios sanos, el AUC de voriconazol disminuyó en un 7% y la Cmax se incrementó en un 23% en comparación con los valores alcanzados cuando se administra 200 mg de voriconazol dos veces al día sin efavirenz. (El AUC de efavirenz aumentó un 17% y la Cmax fue equivalente en comparación con los valores alcanzados tras la administración de 600 mg de efavirenz una vez al día sin voriconazol). Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas.

Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe incrementarse a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz debe reducirse en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día (ver apartado 4.2).

Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, se restaurará la dosis inicial de efavirenz.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, o inductores del CYP450): Estudios in vitro demuestran que delavirdina puede inhibir el metabolismo de voriconazol. Aunque no se ha estudiado, nevirapina podría inducir el metabolismo de voriconazol.

11 Un estudio in vivo demostró que voriconazol inhibe el metabolismo de efavirenz. La administración de voriconazol podría también inhibir el metabolismo de otros INNTIs, además de efavirenz. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de voriconazol con INNTIs por si apariciese toxicidad y/o pérdida de eficacia. Se requiere un ajuste de dosis cuando voriconazol y efavirenz se administren concomitantemente (ver secciones 4.2 y 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No se dispone de información adecuada sobre la utilización de VFEND en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver apartado 5.3). Se desconoce el posible riesgo para humanos.

VFEND no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con VFEND.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VFEND sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2000 sujetos (1655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en 561 pacientes y superior a 6 meses en 136 pacientes.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas, con una relación causal con el tratamiento, según el Sistema MedDRA de Clasificación de Órganos y Frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

Sistema / Órgano Reacciones adversas

Exploraciones complementarias Frecuentes Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo ASAT, ALAT, Poco frecuentes Prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles Trastornos cardiacos Muy frecuentes Edema periférico Poco frecuentes Fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmia Raras Torsades de pointes, taquicardia ventricular, bloqueo AV completo, Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, Poco frecuentes Coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía, Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Cefalea Frecuentes Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia Poco frecuentes Edema cerebral, ataxia, diplopia, vértigo, hipoestesia Raras Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré, síntomas Trastornos oculares Muy frecuentes Alteración de la visión (incluida visión borrosa (ver apartado 4.4), Poco frecuentes Papiledema (ver apartado 4.4), trastorno del nervio óptico (incluida Raras Hemorragia de la retina, atrofia óptica, movimiento oculógiro, opacidad Trastornos del oído y del laberinto Raras Hipoacusia, tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada, Raras Disgeusia Trastornos renales y urinarios Frecuentes Fallo renal agudo, hematuria Poco frecuentes Nefritis, proteinuria

13 Sistema / Órgano Reacciones adversas

Raras Necrosis tubular renal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Erupción/rash Frecuentes Dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción de fotosensibilización, Poco frecuentes Síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica, Raras Necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematoso Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Dolor de espalda Poco frecuentes Artritis Raras Hipertonía muscular Trastornos endocrinos Poco frecuentes Raras Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Hipoglucemia, hipopotasemia Infecciones e infestaciones Frecuentes Gastroenteritis, enfermedad de tipo gripal Raras Colitis pseudomembranosa Trastornos vasculares Frecuentes Hipotensión, tromboflebitis, flebitis Raras Linfangitis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy Frecuentes Pirexia Frecuentes Reacción local o inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, astenia Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes Sinusitis Poco frecuentes Reacción anafilactoide, hipersensibilidad Trastornos hepatobiliares Frecuentes Ictericia, ictericia colestática Poco frecuentes Insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis Raras Coma hepático Trastornos psiquiátricos Frecuentes Depresión, ansiedad, alucinaciones Raras Insomnio

Alteraciones visuales En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol. En estos ensayos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 30% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y

14 no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Reacciones dermatológicas Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con VFEND, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con VFEND si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver también sección 4.4).

Pruebas de función hepática En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4% (200/1493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, habiendo sido necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendoictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver apartado 4.4).

Uso pediátrico Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 245 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), rash (1) y papiledema (1).

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientespediátricos.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.

15

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos. Código ATC: J02A C03

Mecanismo de acción

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium, de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la 14--esterol desmetilación dependiente del citocromo P450, una etapa esencial en la biosíntesis fúngica del ergosterol.

En estudios en animales existe una correlación entre los valores de concentración mínima inhibitoria y la eficacia frente a micosis experimentales. Por el contrario, en los estudios clínicos, no parece existir correlación entre los valores de la concentración mínima inhibitoria y la evolución clínica. Tampoco parece existir una correlación entre los niveles plasmáticos y la evolución clínica. Este hecho es característico de los antimicóticos azólicos.

Microbiología

Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii. Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 microgramos/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.

Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

Se han identificado en aislados clínicos cepas con sensibilidad reducida a voriconazol. Sin embargo, las concentraciones mínimas inhibitorias elevadas no siempre se correlacionaban con el fracaso clínico, observándose éxito clínico en pacientes infectados con microorganismos resistentes a otros azoles. La correlación entre la actividad in vitro y el resultado clínico es difícil, debido a la

complejidad de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos; no se han establecido todavía los puntos de corte para el voriconazol.

Experiencia clínica

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus ­ eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos

La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. 370 pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. 9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnósticomicológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente. La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:

Tiempo de evaluación Voriconazol Anfotericina EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 semanas después del EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas después del EOT 104 (42%) 55 (45%)

12 semanas después del EOT 105 (42%) 51 (42%)

Infecciones refractarias graves por Candida El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

Infecciones por Scedosporium y Fusarium Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Duración del tratamiento En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

Experiencia en pacientes pediátricos 61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70%).

Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QT Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc 60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.

18 5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUC). Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUC se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

Distribución Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

Metabolismo Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUC) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Excreción Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

Relación farmacocinética-farmacodinámica En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Sexo En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUC entre los varones ancianos sanos y las mujeres ancianas sanas (65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

Ancianos En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC de varones ancianos sanos ( 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUC entre las mujeres ancianas sanas ( 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y ancianos fue similar



Prospectos de medicamentos.