prospectos de medicamentos


XAGRID 0,5MG 1 FRASCO 100 CAPSULAS DURAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ANAGRELIDA
Codigo Nacional: 650588
Codigo Registro: 4295001
Nombre de presentacion: XAGRID 0,5MG 1 FRASCO 100 CAPSULAS DURAS
Laboratorio: SHIRE PHARMACEUTICALS LTD.
Fecha de autorizacion: 2005-01-19
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-01-19

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xagrid 0,5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de 0,61 mg de clorhidrato de anagrelida)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras Cápsulas duras opacas de color blanco con la inscripción `S 063' impresa

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xagrid está indicado para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento de plaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.

Paciente de riesgo Un paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes características: >60 años de edad o Recuento de plaquetas >1000 x 109/l ó Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Xagrid Cápsulas debe ser iniciado por un médico con experiencia en el control de la trombocitemia esencial. La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dos tomas (0,5 mg/toma). La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de una semana. Tras una semana, la dosis se puede ajustar de forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima para reducir y/o mantener un recuento de plaquetas inferior a 600 x 109/l, el nivel ideal es entre 150 x 109/l y 400 x 109/l. El aumento de la dosis no puede superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máxima recomendada no puede superar los 2,5 mg (ver apartado 4.9). Durante el desarrollo clínico se utilizaron dosis de 10 mg/día.

Los efectos del tratamiento con anagrelida se deben controlar de forma periódica (ver apartado 4.4). Si la dosis inicial es >1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primera semana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en un período de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observará una respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día (para más información sobre los efectos clínicos, ver sección 5.1).

Ancianos No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en esta población de pacientes. No obstante, durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con anagrelida tenían

2 más de 60 años y no fue necesaria una modificación de la dosis debida a la edad. Sin embargo, como se esperaba, los pacientes en este grupo de edad presentaron una incidencia dos veces mayor de acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos). Las dosis se ajustan de forma individual para cada paciente.

Insuficiencia renal Actualmente, no hay datos farmacocinéticos específicos disponibles para esta población de pacientes y se deben valorar los riesgos y los beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepática Actualmente, no hay datos farmacocinéticos específicos disponibles para esta población de pacientes. No obstante, el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento del medicamento y se prevé, por tanto, que la función hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes: La experiencia en niños es limitada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes del medicamento. Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática: (ver secciones 4.2 y 4.3) se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (>5 veces el límite superior del nivel normal).

Insuficiencia renal: (ver secciones 4.2 y 4.3) se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

General: el tratamiento requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente, la cual incluye un hemograma completo (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas) y pruebas de valoración de la función hepática (ALT y AST) y la función renal (creatinina sérica y urea).

Plaquetas: el recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con Xagrid cápsulas y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un período de 10 a 14 días.

Cardiovascular: se han descrito casos de cardiomegalia y casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ver apartado 4.8). La anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de cualquier edad con alguna afección cardíaca manifiesta o sospechada y sólo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales. La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico y debido a sus efectos inótropos positivos, se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento (que incluya investigaciones adicionales, como ecocardiografía y electrocardiograma). Se debe vigilar a los pacientes durante el tratamiento para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración e investigación cardiovasculares adicionales.

Niños y adolescentes: (ver apartado 5.1) el volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida en esta población es escaso, y la anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

Interacciones clínicamente relevantes: la anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) dependiente de AMP (monofosfato de adenosina) cíclico. No se recomienda el uso concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona y cilostazol. Antes de iniciar el tratamiento, se deben evaluar los riesgos y beneficios posibles del uso concomitante de ácido acetilsalicílico en pacientes con un recuento de plaquetas superior a 1500 x 109/l y/o antecedentes de hemorragias.

Excipientes: este producto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para investigar las posibles interacciones entre la anagrelida y con otros medicamentos.

Interacciones con con otros medicamentos: efectos de otras sustancias sobre anagrelida · La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzima CYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y omeprazol y que dichos medicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de la anagrelida. · Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la digoxina y la warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de la anagrelida.

Interacciones con con otros medicamentos: efectos de la anagrelida sobre otras sustancias · La anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo que puede representar un potencial teórico de interacción con con otros medicamentos administrados conjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina). · La anagrelida es un inhibidor de la PDE III. Los efectos de los medicamentos con propiedades similares, como es el caso de los inótropos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol, se pueden agravar con el uso de anagrelida. · Un estudio in vitro en sangre humana total ha demostrado que los efectos anticoagulantes del ácido acetilsalicílico aumentaron de forma aditiva pero no sinérgica debido a la presencia de la anagrelida. · Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la anagrelida no afecta a las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o warfarina. · A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puede potenciar en teoría los efectos de con otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico). Sin embargo, durante el desarrollo clínico, no se observaron dichos efectos en el caso del ácido acetilsalicílico. · La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales. · En un estudio preclínico de interacción farmacocinética in vivo realizado con perros para investigar los posibles efectos de la anagrelida e hidroxiurea administradas conjuntamente no hubo efectos adversos en la cinética de ambos medicamentos.

Interacciones con los alimentos: · Los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente la exposición sistémica a la misma. · Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantes para el uso de la anagrelida. · Se ha demostrado que el zumo de pomelo inhibe la enzima CYP1A2 y podría, por tanto, reducir asimismo el aclaramiento de la anagrelida.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se recomienda el uso de Xagrid durante el embarazo. En caso de utilizar Xagrid durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con anagrelida.

Uso durante la lactancia. Se desconoce si el clorhidrato de anagrelida se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a las posibles reacciones adversas en los lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia mientras estén tomando Xagrid.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando Xagrid si experimentan mareos.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de estos estudios, se analizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un período máximo de 4 años. En el estudio posterior, se analizó la seguridad en 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida durante un período máximo de 5 años. Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas con más frecuencia fueron dolor de cabeza en aproximadamente un 14%, palpitaciones en aproximadamente un 9%, retención de líquidos y náuseas en aproximadamente un 6% y diarrea en un 5% de los casos. Estas reacciones farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición de la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones (ver apartado 4.2). Se ha utilizado la siguiente convención para determinar la frecuencia de las reacciones adversas al medicamento: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia Poco frecuentes: trombocitopenia, pancitopenia, equimosis, hemorragia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: retención de líquidos Poco frecuentes: edema, pérdida de peso Raros: aumento de peso

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: mareo

Poco frecuentes: parestesia, insomnio, depresión, confusión, hipoestesia, nerviosismo, Raros: somnolencia, descoordinación, disartria, migraña

Órganos de los sentidos Raros: visión anormal, acúfenos, diplopía

Trastornos cardíacos Frecuentes: palpitaciones, taquicardia Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, arritmia, fibrilación Raros: angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomegalia, cardiomiopatía,

Trastornos respiratorios y torácicos Poco frecuentes: disnea, epistaxis, efusión pleural, neumonía Raros: hipertensión pulmonar, infiltraciones pulmonares Frecuencia desconocida: alveolitis alérgica

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, diarrea, dolor abdominal, flatulencias, vómitos Poco frecuentes: dispepsia, anorexia, pancreatitis, estreñimiento, hemorragia Raros: colitis, gastritis, hemorragia gingival

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Frecuentes: erupción Poco frecuentes: alopecia, coloración anormal de la piel, prurito Raros: sequedad de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: mialgia, artralgia, dolor de espalda

Trastornos urogenitales Poco frecuentes: impotencia Raros: nocturia, insuficiencia renal

Exploraciones complementarias Raros: aumento de creatinina en sangre

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga Poco frecuentes: dolor torácico, debilidad, escalofríos, malestar, fiebre Raros: astenia, dolor, síndrome seudogripal

4.9 Sobredosis

Se han notificado un número reducido de casos tras la comercialización de sobredosis intencionada con anagrelida. Los síntomas notificados incluyen taquicardia sinusal y vómitos. Los síntomas remitieron con el tratamiento convencional.

No se ha identificado ningún antídoto específico para la anagrelida. En caso de sobredosis, se requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente; esto incluye el control del recuento de plaquetas para

detectar trombocitopenia. Se debe reducir la dosis o interrupir la administración, según sea necesario, hasta que el recuento de plaquetas vuelva a estar dentro del intervalo normal. Se ha demostrado que el uso de Xagrid a dosis superiores a las recomendadas tiene como resultado una disminución de la tensión arterial y casos ocasionales de hipotensión. Una dosis única de 5 mg de anagrelida puede provocar una disminución de la tensión arterial acompañada por lo general de mareo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Código ATC: L01XX35 (Otros agentes antineoplásicos)

El mecanismo de acción específico por el que la anagrelida reduce el recuento de plaquetas todavía no se conoce en profundidad, aunque sí se ha confirmado, a partir de la información de los estudios in vitro e in vivo, que la anagrelida es selectiva para las plaquetas.

Los estudios in vitro sobre la megacariocitopoyesis humana han determinado que la acción inhibidora de la anagrelida en la formación de plaquetas en el hombre está mediada por el retraso en la maduración de los megacariocitos y la reducción de su tamaño y ploidía. En las muestras de biopsia de médula ósea de los pacientes tratados, se observaron indicios de acciones similares in vivo.

La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico.

Se han analizado la seguridad y eficacia de la anagrelida como agente reductor de plaquetas en cuatro ensayos clínicos abiertos no controlados (números de estudio 700-012, 700-014, 700-999 y 13970- 301) en los que participaron más de 4000 pacientes con trastornos mieloproliferativos (MPD). En los pacientes con trombocitemia esencial, la respuesta completa se definió como una reducción del recuento de plaquetas hasta 600 x 109/l ó 50% del valor basal y un mantenimiento de dicha reducción durante un mínimo de 4 semanas. En los estudios 700-012, 700-014, 700-999 y el estudio 13970-301, el tiempo hasta la respuesta completa fue de 4 a 12 semanas. No se ha demostrado de forma convincente beneficio clínico en términos de episodios trombohemorrágicos.

Niños y adolescentes: Un estudio clínico abierto con un periodo de tratamiento de 3 meses no dio lugar a preocupaciones en cuanto a la seguridad de la anagrelida en 17 pacientes niños/adolescentes con TE (intervalo de edad: 7- 14 años) en comparación con 18 pacientes adultos. Anteriormente, durante el desarrollo clínico, un número limitado (12) de niños (intervalo de edad: 5-17 años) con trombocitemia esencial recibieron tratamiento con anagrelida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de anagrelida en el hombre, al menos un 70% se absorbe desde el tracto gastrointestinal. En el caso de los sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos se observan aproximadamente 1 hora después de una dosis de 0,5 mg; la semivida plasmática es corta (1,3 horas aproximadamente). Se ha comprobado que la farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis de 0,5 mg a 2 mg.

La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2; menos del 1% se recupera en la orina en forma de anagrelida. Se han identificado los dos metabolitos urinarios principales: 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina y N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-oxoacetamida. La recuperación media de 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina en orina equivale aproximadamente al 18-35% de la dosis administrada.

Los datos farmacocinéticos de sujetos sanos determinaron que, con la comida, la Cmáx de la anagrelida se reduce un 14%, pero el AUC aumenta un 20%. La comida tuvo un efecto más significativo en el metabolito activo y redujo la Cmáx en un 29%, aunque no afectó al AUC.

Tal y como se había previsto en relación con la semivida, no existen pruebas de la acumulación de anagrelida en el plasma. Asimismo, estos resultados no ofrecieron pruebas de la autoinducción del aclaramiento de la anagrelida.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes Los datos farmacocinéticos de niños y adolescentes en ayunas (intervalo de edad: 7-14 años) con trombocitemia esencial indican que la exposición normalizada a la dosis y al peso corporal, la Cmáx y el AUC de la anagrelida fueron inferiores en los niños/adolescentes en comparación con los adultos. También hubo una tendencia a una exposición inferior al metabolito activo. Estas observaciones podrían ser reflejo de una depuración metabólica más eficaz en los pacientes más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis repetidas. Tras la administración de dosis repetidas de anagrelida de 1 mg/kg/día o superiores, se produjo hemorragia subendocárdica y necrosis miocárdica focal en perros.

Toxicidad en la reproducción. Las dosis de anagrelida tóxicas para la madre (60 mg/kg/día o superior) en los estudios realizados con ratas y conejos se asociaron con un aumento de la reabsorción embrionaria y de las muertes de los fetos

Potencial mutagénico y carcinogénico. Los estudios sobre el potencial genotóxico de la anagrelida no identificaron ningún efecto mutagénico o clastogénico.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas con una duración de 2 años, se observaron hallazgos neoplásicos y no neoplásicos y se relacionaron o atribuyeron a un efecto farmacológico exagerado. Entre éstos, aumentó la incidencia de feocromocitomas adrenales en relación con el control en los machos en todos los niveles de dosis ( 3 mg/kg/día) y en las hembras que recibían 10 mg/kg/día o dosis más altas. La dosis más baja en los machos (3 mg/kg/día) corresponde a 37 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día. Los adenocarcinomas uterinos, de origen epigenético, se podrían relacionar con una inducción enzimática de la familia CYP1. Éstos se observaron en hembras a las que se administraban 30 mg/kg/día, correspondientes a 572 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día.

Actualmente no hay evidencias clínicas de que estos hallazgos sean relevantes para el uso en seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Povidona (E1201) Lactosa anhidra Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460) Crospovidona Estearato de magnesio

8 Envoltorio de la cápsula Gelatina Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión Goma laca Solución fuerte de amonio Hidróxido de potasio (E525) Óxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con desecante y cierre de seguridad para niños con un contenido de 100 cápsulas

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/295/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16-11-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Reino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, ver sección 4.2).

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.

Aspectos clínicos:

1. Shire realizará un estudio de seguridad post-autorización, el estudio SPD422-401: estudio de seguridad, post-autorización, no intervencionista, para controlar de forma continua los aspectos referentes a seguridad y embarazos en una cohorte de pacientes de riesgo con trombocitemia esencial (TE) expuestos a Xagrid en comparación con otros tratamientos citorreductores convencionales. Objetivos: Principales Controlar de forma continua los aspectos referentes a seguridad y embarazos en una cohorte de pacientes de riesgo con TE expuestos a Xagrid en comparación con otros tratamientos citorreductores convencionales. Secundarios Eficacia (reducción de plaquetas, incidencia de acontecimientos trombohemorrágicos). Utilización del fármaco (tipo de fármaco, dosis del fármaco, duración de la exposición). Se proporcionarán informes y actualizaciones cada 6 meses durante 5 años después de la autorización sobre el progreso de los pacientes tratados con Xagrid. Después de la revisión a los 5 años, el estudio podrá continuar durante 5 años más para obtener información concreta sobre los efectos en el embarazo y para el seguimiento de las mujeres en edad fértil, y los cambios hemáticos.

La inscripción de pacientes al estudio comenzó en mayo de 2005. El sexto y séptimo informe de seguridad actualizados semestrales se esperan en mayo de 2008 y noviembre de 2008, respectivamente.

11 2. Shire realizará un estudio aleatorizado, comparativo en pacientes con TE. Estudio SPD422- 403: estudio aleatorizado, de fase IIIb, para comparar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del clorhidrato de anagrelida en comparación con la hidroxiurea en pacientes de alto riesgo con trombocitemia esencial (TE). Objetivos: Principales: Comparar la seguridad de la anagrelida y la hidroxiurea con relación al uso a corto y a largo plazo (de hasta tres años), en lo referente concretamente a la seguridad cardiovascular (valorada mediante ecocardiografía). Secundarios: Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al recuento de plaquetas después de 6 meses de tratamiento. Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al recuento de plaquetas después de 3 meses de tratamiento. Comparar la eficacia de la anagrelida y la hidroxiurea en lo referente al número de pacientes que logran la respuesta completa. Comparar el efecto citorreductor de la anagrelida y la hidroxiurea en las líneas de leucocitos y eritrocitos. Investigar la tolerabilidad de la anagrelida y la hidroxiurea con relación al uso a corto y a largo plazo (de hasta tres años). Investigar los efectos de la anagrelida y la hidroxiurea en la incidencia de los acontecimientos trombóticos y hemorrágicos relacionados con la enfermedad. Comparar el tiempo medio hasta la respuesta después del tratamiento con anagrelida o hidroxiurea. El estudio incluirá una revisión centralizada y ciega de las ecocardiografías como parte de la valoración del efecto de ambos tratamientos en la fracción de eyección ventricular izquierda. (FEVI). Se emitirán informes de seguridad provisionales cada 6 meses. Se facilitarán actualizaciones sobre el progreso y la inscripción de pacientes junto con los informes periódicos de seguridad (PSURs) normales. El informe final del estudio se entregará 4 meses después de cerrar la base de datos. La inscripción de pacientes al estudio comenzó en enero de 2006. El sexto y séptimo informe de seguridad actualizados semestrales se esperan en mayo de 2008 y noviembre de 2008, respectivamente.

3. Shire llevará a cabo un estudio farmacocinético en pacientes jóvenes y de edad avanzada con trombocitemia esencial (TE). El estudio se denomina SPD422-203: estudio de seguridad, de farmacocinética y farmacodinámica, multicéntrico, abierto, de fase II, del clorhidrato de anagrelida en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) con trombocitemia esencial (TE).

Objetivos: Principales: Comparar el perfil farmacocinético en estado estacionario de la anagrelida y su metabolito activo en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y en pacientes de edad avanzada (65 años) con trombocitemia esencial (TE). Secundarios: Evaluar la correlación, si la hay, entre la dosis diaria de anagrelida, las concentraciones resultantes de anagrelida en plasma y los cambios desde el inicio en el recuento de plaquetas en pacientes

12 jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) con TE. Evaluar la correlación, si la hay, entre la concentración de anagrelida y su metabolito activo en plasma y la frecuencia cardiaca y la tensión arterial en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) con TE. Evaluar la seguridad y la tolerancia de la anagrelida en pacientes jóvenes (18 ­ 50 años) y de edad avanzada (65 años) con TE. Se inscribirá en el estudio a 24 pacientes (12 por grupo de edad). Shire facilitará datos farmacocinéticos derivados de una cohorte de pacientes de edad avanzada. Se proporcionarán actualizaciones e informes sobre el progreso y la inscripción de pacientes junto con los PSURs normales. El informe final del estudio se entregará 4 meses después de cerrar la base de datos.

La inscripción de pacientes en el estudio comenzó en septiembre de 2006.

4. Shire facilitará una actualización anual de todos los datos publicados relativos a la eficacia y la seguridad de la anagrelida en los pacientes con TE junto con los PSURs anuales (años 1 a 4 después de la aprobación y como parte de la solicitud de renovación). La cuarta actualización anual se espera como parte del cuarto Informe de reevaluación anual en noviembre de 2008.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14 A. ETIQUETADO

15 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

(ENVASE EXTERIOR Y ETIQUETA)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xagrid 0,5 mg Cápsulas duras Anagrelida (en forma de clorhidrato)

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de clorhidrato).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Las cápsulas de Xagrid también contienen lactosa. Para mayor información consultar el prospecto

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

100 cápsulas duras

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No se precisan condiciones especiales de conservación.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/295/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Xagrid

B. PROSPECTO

18

Xagrid 0,5 mg cápsulas duras

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. · Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. · Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. · Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. · Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto: 1. Qué es Xagrid y para qué se utiliza 2. Antes de tomar Xagrid 3. Cómo tomar Xagrid 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Xagrid 6. Información adicional

1. QUÉ ES XAGRID Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Xagrid es un medicamento que interfiere en el desarrollo de las plaquetas. Reduce el número de plaquetas producidas por la médula ósea lo que da lugar a una reducción en el recuento de plaquetas en sangre que se aproxima a un nivel más normal. Por este motivo, se utiliza para tratar a los pacientes con trombocitemia esencial.

La trombocitemia esencial es una afección que tiene lugar cuando la médula ósea produce un número excesivo de las células de la sangre conocidas como plaquetas. Un elevado número de plaquetas en la sangre puede provocar graves problemas de circulación y coagulación sanguínea.

2. ANTES DE TOMAR XAGRID

No tome Xagrid: · Si es alérgico (hipersensible) a la anagrelida o a cualquiera de los demás componentes de Xagrid. Compruebe cuáles son los componentes de Xagrid en la sección 6 de este prospecto. Las reacciones alérgicas pueden manifestarse por erupción, picor, hinchazón de cara y labios o dificultad para respirar (disnea). · Si tiene problemas moderados o graves de hígado · Si tiene problemas moderados o graves de riñón

Tenga especial cuidado con Xagrid: Antes de iniciar el tratamiento con Xagrid, indique a su médico: · Si tiene o cree que podría tener un problema cardíaco · Si tiene problemas de hígado o de riñón · Si está embarazada o en período de lactancia · Si un médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares.

Uso de con otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

19 Informe a su médico si está usando alguno de los siguientes medicamentos: · Fluvoxamina para tratar la depresión · Omeprazol para tratar problemas gastrointestinales como esofagitis por reflujo y úlcera duodenal o gástrica · Teofilina para tratar el asma y los problemas respiratorios graves · Medicamentos para tratar afecciones cardíacas como, por ejemplo, milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol · Ácido acetilsalicílico (aspirina) para tratar el dolor de leve a moderado como, por ejemplo, el dolor de cabeza · con otros medicamentos para tratar afecciones que afectan a las plaquetas en la sangre.

Si se usan conjuntamente puede que, bien Xagrid o bien estos medicamentos, no funcionen correctamente.

Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Toma de Xagrid con los alimentos y bebidas: Las cápsulas se pueden tomar con alimentos, después de una comida o con el estómago vacío. Sin embargo, no tome Xagrid con pomelo o zumo de pomelo, ya que pueden influir en el efecto del medicamento. Para más información sobre cómo tomar el medicamento, consulte la sección 3.

Niños y adolescentes: Los datos sobre el uso de Xagrid en niños son limitados y, por lo tanto, Xagrid debe usarse con precaución.

Embarazo y lactancia: Consulte a su médico si está o planea quedarse embarazada. Si está embarazada, no debe tomar Xagrid. Las mujeres con posibilidades de quedarse embarazadas deben asegurarse de tomar medidas anticonceptivas eficaces mientras estén tomando Xagrid. Consulte a su médico si necesita consejo sobre anticonceptivos.

Consulte a su médico si está dando el pecho o planea darle el pecho a su hijo. No puede tomar Xagrid mientras esté dando el pecho. Si está tomando Xagrid, deberá dejar de dar el pecho.

Conducción y uso de máquinas: Algunos pacientes que estaban tomando Xagrid han comunicado síntomas de mareo. No conduzca ni maneje máquinas si experimenta este síntoma.

Información importante sobre algunos de los componentes de Xagrid La lactosa es un componente de Xagrid. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

3. CÓMO TOMAR XAGRID

Siga exactamente las instrucciones de administración de Xagrid indicadas por su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

La cantidad de Xagrid que pueden tomar los distintos pacientes puede variar, pues dicha cantidad depende de la afección. El médico le recetará la dosis más conveniente en su caso.

La dosis inicial normal de Xagrid equivale a 1 mg (2 cápsulas) al día, repartida en tomas de una cápsula dos veces al día durante una semana como mínimo.

Tras este período, su médico puede aumentar o disminuir el número de cápsulas que debe tomar hasta encontrar la dosis que mejor se ajuste a su caso y que trate la afección del modo más eficaz.

20 Las cápsulas se deben tragar enteras con un vaso de agua. Se pueden tomar junto con los alimentos, después de las comidas o con el estómago vacío. Se recomienda tomar las cápsulas siempre a la misma hora.

No tome más cápsulas de las que le haya recomendado el médico.

Su médico le indicará que se someta a análisis de sangre con regularidad para comprobar si el medicamento es eficaz.

Si toma más Xagrid del que debiera: Si toma más Xagrid del que debiera o si otra persona ha tomado este medicamento, informe a su médico o farmacéutico inmediatamente. Deberá mostrarles el envase de Xagrid.

Si olvidó tomar Xagrid: Tome las cápsulas tan pronto como se acuerde. Tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Xagrid puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Si le preocupa este aspecto, consulte a su médico.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden producirse en más de 1 de cada 10 pacientes): dolor de cabeza.

Efectos adversos frecuentes (pueden producirse en menos de 1 de cada 10 pacientes, pero en más de 1 de cada 100 pacientes): Mareo (raramente al ponerse de pie o levantarse de la cama), cansancio, palpitaciones (latido fuerte que puede ser rápido o irregular), náuseas, diarrea, dolor de estómago, indigestión y gases, vómitos, anemia (ligera disminución del recuento de hematíes y déficit de hierro), retención de líquidos (incluyendo hinchazón de los tobillos) o erupción.

Efectos adversos graves. Si observa alguno de los síntomas que se indican a continuación, póngase en contacto con su médico inmediatamente: dolor fuerte en el pecho, palpitaciones asociadas a mareo o sensación de desmayo, desmayo, dolor fuerte en la tripa o en el estómago, vómitos con sangre o heces oscuras o sanguinolentas, dificultad para respirar o jadeos, particularmente si los labios o la piel se vuelven de color azulado. Éstos no se han producido frecuentemente, pero son afecciones graves.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden producirse en menos de 1 de cada 100 pacientes, pero en más de 1 de cada 1.000 pacientes): Sensación de debilidad o malestar, hipertensión, escalofríos o fiebre, ardor de estómago, falta de apetito, estreñimiento, cardenales, hinchazón localizada con líquido (edema), pérdida de peso, dolor muscular, dolor de articulaciones, dolor de espalda, pérdida de sensibilidad u hormigueo en dedos de manos y pies, insomnio, depresión, confusión, nerviosismo, sequedad de boca, pérdida de memoria, tos alérgica, sensación de falta de aire, hemorragia nasal, infección pulmonar, caída de pelo, picazón en la piel, cambios del color de la piel e impotencia. El médico puede hacerle unos análisis de sangre que podrían indicar un aumento de enzimas hepáticas. Si experimenta alguno de estos efectos adversos, consulte a su médico.

Efectos adversos raros (pueden producirse en menos de 1 de cada 1.000 pacientes): Ataque al corazón, encías sangrantes, aumento de peso, enfermedad muscular cardiaca pérdida de coordinación,

dificultad para hablar, sequedad de piel, migraña, alteraciones visuales o visión doble, zumbidos en los oídos, aumento de la necesidad de orinar durante la noche, dolor, síntomas "pseudogripales".

Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE XAGRID

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No se precisan condiciones especiales de conservación para Xagrid en los países europeos.

No utilice Xagrid después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Si su médico interrumpe el tratamiento, no conserve las cápsulas sobrantes a menos que el médico le indique lo contrario. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Xagrid

- El principio activo es anagrelida. Cada cápsula contiene 0,5 mg de anagrelida (en forma de clorhidrato).

- Los demás componentes son: Povidona (E1201), crospovidona, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E460), estearato de magnesio.

Vaina de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E171) Tinta de impresión: goma laca, solución fuerte de amonio, hidróxido de potasio (E525), óxido de hierro negro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase Xagrid se presenta en forma de cápsulas duras opacas de color blanco con la inscripción `S 063' impresa.

Las cápsulas se presentan en frascos de 100 cápsulas duras.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización Responsable de la fabricación Shire Pharmaceutical Contracts Limited Wasdell Packaging Limited Hampshire International Business Park Upper Mills Estate Chineham, Basingstoke Bristol Road, Stonehouse Hampshire Gloucestershire RG24 8EP GL10 2BJ Reino Unido Reino Unido

Tel: +44(0) 1256 894000 Fax: +44(0) 1256 894711 E-mail: medinfo@uk.shire.com

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien, , Ceská Republika, Eesti, Ireland, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom

Shire Pharmaceuticals Ltd Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke Hampshire, RG24 8EP, Tel/Tlf/T/Puh: +44 1256 894 894

Vereinigtes Königreich/Royaume-Uni, Verenigd Kononkrijk, , Velká Británie, Ühendkuningriik, United Kingdom, Anglija, Jungtin Karalyst, Vereinigtes Königreich/Royaume-Uni, Nagy-Britannia, Ir-Renju Unit, Verenigd Koninkrijk, Vereinigtes Königreich, Wielka Brytania, Marea Britanie,Velika Britanija,Vel'ká Británia, Iso- Britannia, Storbritannien, Vereinigtes Königreich, United Kinngdom

Danmark Italia Swedish Orphan A/S Shire Italia S.p.A Wilders Plads 5 Corso Italia, 29 1403 København K 50123, Firenze Tel: +45 32 96 68 Tel: +39 055 288860

Deutschland K Shire Deutschland GmbH Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Seigburger Strasse 229b 2, Amfipoleos Street D-50679 Koeln Tel: +49 221 8 02 500 : +357 22 76 99 46

Norge Genesis Pharma S.A. Swedish Orphan AS 274, Kifissias Avenue Trollåsveien 6 Halandri, GR-152 32 1414 Trollåsen Athens Tlf: +47 66 82 34 00 : +30 210 877 1500

España Shire Pharmaceuticals Ibérica, S.L. Paseo Pintor Rosales, 40 Bajo Izda. 28008 Madrid Tel: +34 915 500 691

France Suomi/Finland Shire France S.A. Oy Swedish Orphan Ab 88, rue du Dome Råtorpsvägen 41 92514 Boulogne-Billancourt Cedex 016 40 Vanda Tél: +33 1 46 10 90 00 Puh/Tel: +358 9 8520 2150

Ísland Sverige Swedish Orphan A/S Swedish Orphan AB Wilders Plads 5 Drottninggatan 98 DK-1403 Kaupmannahöfn K 111 60 Stockholm Danmörk Tel: +46 8 412 9800 Tel: +45 32 96 68 69

Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu. También presenta enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.




Prospectos de medicamentos.