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XIGRIS 20MG 1 VIAL 10ML POLV SOL PERF








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: DROTRECOGINA ALFA ( ACTIVADA)
Codigo Nacional: 819169
Codigo Registro: 2225002
Nombre de presentacion: XIGRIS 20MG 1 VIAL 10ML POLV SOL PERF
Laboratorio: ELI LILLY NETHERLAND BV
Fecha de autorizacion: 2002-09-24
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2002-09-24

Prospecto

Toda la información del medicamento

FT/PP/ET161204-C

FT120208 V37 Quinta Revalidación. Se añaden los comentarios de la EMEA + Comentarios de la AEMPS

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xigris 20 mg polvo para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 20 mg de drotrecogina alfa (activada).

Después de la reconstitución con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 2 mg de drotrecogina alfa (activada).

Drotrecogina alfa (activada) es una versión recombinante de la Proteína C activada endógena y se produce mediante ingeniería genética a partir de una línea celular humana establecida.

Excipiente: Cada vial contiene aproximadamente 68 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Xigris se suministra como un polvo liofilizado blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xigris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico cuando se añade a la terapia de referencia (best standard care). Se debe considerar el uso de Xigris principalmente en casos en que sea posible iniciar el tratamiento dentro de las 24 horas siguientes a la aparición del fallo orgánico (para más información ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Xigris deberá ser utilizado por médicos con experiencia en instituciones especializadas en el cuidado de pacientes con sepsis grave.

El tratamiento se deberá iniciar dentro de las primeras 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24 horas tras la aparición del primer fallo orgánico documentado inducido por la sepsis (ver apartado 5.1).

La dosis recomendada de Xigris es de 24 µg/kg/hora, administrada en perfusión intravenosa continua durante una duración total de 96 horas. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusión para controlar con precisión la velocidad de perfusión. Si la perfusión se interrumpiera por alguna causa, se debe reiniciar la perfusión a una velocidad de 24 µg/kg/hora, continuándola hasta completar totalmente el periodo de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesario realizar escalado de la dosis o administrar dosis en bolo de Xigris cuando se interrumpa la perfusión.

En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de la dosis, en función de la edad, el sexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal o co- administración de heparina profiláctica. No se ha estudiado la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatía crónica pre-existentes.

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Pediatría: Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, que fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacientes de edades entre 0 y 17 años hubieran recibido el tratamiento del estudio, no mostraron eficacia de Xigris en pacientes pediátricos y mostraron una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nervioso central en el grupo de Xigris frente al de placebo. Por lo tanto, no se puede hacer una recomendación de dosis y el uso de Xigris no está recomendado en niños con edades por debajo de 18 años (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a trombina bovina (residuo traza en el proceso de fabricación).

Como la drotrecogina alfa (activada) puede aumentar el riesgo de hemorragias, Xigris está contraindicado en los siguientes casos:

· Hemorragia interna activa · Pacientes con patología intracraneal; neoplasias o evidencia de hernia cerebral · Tratamiento concomitante con heparina 15 Unidades Internacionales/kg/hora · Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis · Enfermedad hepática crónica grave Recuento plaquetario < 30.000 x 106/l, incluso si el recuento plaquetario aumenta tras · transfusiones · Pacientes con riesgo incrementado de sangrado (por ejemplo): a) Sometidos a cirugía mayor, definida como intervención quirúrgica que requiera anestesia general o espinal, realizada en las 12 horas inmediatamente anteriores a la administración del medicamento, o cualquier paciente postoperatorio que muestre evidencia de hemorragia activa, o cualquier paciente que vaya a ser sometido a un cirugía planificada o anticipada durante el periodo de administración del medicamento b) Historia de traumatismo craneoencefálico grave que haya requirido hospitalización, cirugía intracraneal o intramedular, o ictus hemorrágico en los 3 meses anteriores, o cualquier historial de malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral o hallazgo de masas a nivel de sistema nervioso central; pacientes con catéter epidural o a los que se les vaya a colocar un catéter epidural durante la perfusión del medicamento c) Historial de diátesis hemorrágica congénita d) Hemorragia gastrointestinal en las últimas 6 semanas que haya requerido intervención médica a menos que se haya llevado a cabo una intervención quirúrgica definitiva e) Pacientes con traumatismos con riesgo incrementado de hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente Xigris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con un sólo fallo orgánico y no debe ser utilizado en este subgrupo particular de pacientes, especialmente si han sido sometidos recientemente a cirugía (en los últimos 30 días). En cada uno de los dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, PROWESS y ADDRESS (ver apartado 5.1), la mortalidad a los 28 días y mortalidad hospitalaria fueron mayores en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) que en aquéllos tratados con placebo, para la subpoblación de pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente (n=98 en PROWESS y n=636 en ADDRESS).

Hemorragias La drotrecogina alfa (activada) aumenta el riesgo de sangrado. En las siguientes situaciones se debe valorar el riesgo de administrar Xigris frente a los posibles beneficios:

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· Administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico. · Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales · Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidor plaquetario. · Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses). · Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangrado significativo.

En intervenciones con riesgo inherente de hemorragia se debe suspender la administración de Xigris 2 horas antes del comienzo de la intervención. Se puede reiniciar la administración de Xigris 12 horas después de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada. La incidencia de episodios de hemorragia grave con Xigris fue mayor en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes "médicos" sin cirugía (ver apartado 4.8). Se debe tener en cuenta el riesgo de hemorragia cuando se evalúe el beneficio/riesgo en pacientes individuales. Se puede volver a administrar Xigris inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y no complicados si se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Como parte de los cuidados habituales, durante la perfusión de Xigris se deben hacer medidas de parámetros de hemostasia (p. ej. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de protrombina (TP) y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que la coagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, se debe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al potencial aumento del riesgo de sangrado en ese paciente.

Pruebas de laboratorio La drotrecogina alfa (activada) tiene efectos mínimos sobre el TP. La prolongación del TTPA en pacientes con sepsis grave tratados con Xigris se puede deber a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) y/o al efecto de con otros medicamentos administrados de forma concomitante. El efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) sobre las determinaciones del TTPA depende del reactivo e instrumento utilizado para realizar el ensayo y del tiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización de la determinación. La drotrecogina alfa (activada) que está presente en una muestra de sangre o plasma extraída de un paciente que está siendo perfundido con el medicamento será neutralizada de forma gradual por inhibidores de la proteasa plasmática endógenos presentes en la muestra. A las dos horas de recoger la muestra de sangre prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada). A causa de esta variabilidad biológica y analítica, no se debe utilizar el TTPA para valorar el efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada). Además, aproximadamente dos horas después de concluir la perfusión del medicamento, prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) en el torrente circulatorio del paciente; a partir de este momento, las muestras de sangre obtenidas para la determinación del TTPA no se ven afectadas por el medicamento. Se deben tener en cuenta estas variables cuando se interpreten determinaciones secuenciales del TP y/o del TTPA.

Como la drotrecogina alfa (activada) puede afectar a las pruebas de TTPA, la drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma puede interferir en las pruebas de coagulación de una fase basadas en el TTPA (tales como las pruebas del factor VIII, IX y XI). La drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma no interfiere con las pruebas de factores de una fase basadas en el TP (tales como las de los factores II, V, VII y X).

Si las pruebas secuenciales de coagulopatía (incluyendo el recuento plaquetario) indican que dicha coagulopatía es grave o está empeorando, debe valorarse el riesgo de continuar la perfusión frente al beneficio esperado.

Immunogenicidad

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En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente (< 1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la proteína C activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no se puede descartar completamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientes predispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamiento inmediatamente e instaurar el tratamiento adecuado. No se ha readministrado Xigris a pacientes con sepsis grave. Se debe tener precaución con la readministración de Xigris a pacientes. En sujetos sanos no se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras la administración repetida.

Pacientes pediátricos Xigris no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, y por tanto, no debe ser usado en niños. Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de Xigris en pacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánica cardiovascular y respiratoria. Este ensayo fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacientes hubieran recibido la medicación en estudio (de 600 pacientes planificados). El análisis intermedio planificado (con 400 pacientes incluidos) mostró una baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en la variable principal de eficacia "Tiempo Combinado hasta la Resolución del Fallo Orgánico Completa" (Puntuación TCRFOC de 9,8 frente a 9,7 días de media en un período de 14 días). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días (17,1% frente a 17,3% en los grupos de Xigris y placebo, respectivamente). Los investigadores atribuyeron 2 muertes en el grupo de Xigris y 5 muertes en el grupo de placebo a episodios hemorrágicos. Hubo una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogina alfa (activada) frente al de placebo. Durante el período de infusión (días 0-6 del estudio), el número de pacientes que experimentaron hemorragias a nivel del SNC fue de 5 frente a 1 (2,1% frente a 0,4%) para la población global (drotrecogina alfa (activada) frente a placebo), donde 4 de los 5 eventos en el grupo de drotrecogina alfa (activada) ocurrieron en pacientes de < 60 días de edad o < 3,5 kg de peso corporal. Los episodios fatales de hemorragia a nivel del SNC , los episodios de sangrado graves (durante el período de infusión y durante el período de estudio de 28 días), los acontecimientos adversos graves y las amputaciones graves fueron similares en los grupos de drotrecogina alfa (activada) y placebo.

Este medicamento contiene aproximadamente 68 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes don dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener cuidado cuando se utilice Xigris con con otros medicamentos que afecten a la hemostasia (ver secciones 4.3 y 4.4), incluyendo Proteína C, trombolíticos (por ejemplo estreptoquinasa, tPA, rPA y uroquinasa), anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina y otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina y clopidogrel, antagonistas de glicoproteina IIb/IIIa (como abciximab, eptifibatida, tirofiban) y prostaciclinas como iloprost.

Co-administración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV). La heparina a dosis bajas para profilaxis de ETV puede ser co-administrada con drotrecogina alfa activada. En un ensayo aleatorizado de heparina frente a placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultos con sepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la heparina profiláctica no afectó de forma adversa a la mortalidad (heparina 28,3% frente placebo 31,9% en la población global por intención de tratar (ITT), y heparina 30,3% versus placebo 26,9% en pacientes con disfunción orgánica múltiple tratados dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de su primera disfunción orgánica inducida por la sepsis (n=890)). En el subgrupo de 885 pacientes que ya estaban recibiendo heparina profiláctica cuando entraron en el ensayo, la mortalidad fue de 26,9% en el grupo

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aleatorizado a continuar con heparina frente al 35,6% en el grupo cuya aleatorización (a placebo) condujo a la suspensión de la heparina. Sin embargo, las razones que justifican esta diferencia no se conocen y podrían estar relacionadas con otros factores. Adicionalmente no hubo un riesgo incrementado de hemorragia grave, incluyendo hemorragia a nivel del sistema nervioso central (SNC). La heparina profiláctica incrementó el riesgo de hemorragia no grave (ver apartado 4.8). No hubo diferencia estadística en las frecuencias de ETV entre los grupos del ensayo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en el embarazo, desarrollo embrio-fetal, parto y desarrollo postnatal con Xigris. Por tanto, se desconoce el riesgo potencial en humanos. Xigris no se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si Xigris se excreta en la leche materna o si tiene algún efecto potencial sobre el lactante. Por lo tanto, la paciente no debe dar el pecho cuando esté en tratamiento con Xigris.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Xigris aumenta el riesgo de hemorragias.

El ensayo clínico Fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo (PROWESS) incluyó 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos de tratamiento fue de 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa (activada) y de 17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. La diferencia en la incidencia de episodios de sangrado graves entre los dos grupos de tratamiento se produjo principalmente durante la administración del medicamento en estudio.

Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron drotrecogina alfa (activada) en un ensayo clínico en Fase 3b, internacional, con un único brazo y abierto (ENHANCE).

La incidencia de episodios graves de sangrado en los ensayos PROWESS y ENHANCE se incluye a continuación. En estos ensayos los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado que sea amenazante para la vida o fatal, cualquier episodio de sangrado que requiriera de la administración diaria de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos, o cualquier episodio de sangrado valorado como grave por el investigador.

Un ensayo clínico Fase 3b (ADDRESS), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte, incluyó 1317 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 1293 pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos de tratamiento fue del 10,9% y del 6,4%, respectivamente (p<0,001). Los episodios de sangrado incluyeron episodios de sangrado graves, episodios de sangrado interpretados por el investigador como posiblemente relacionados con la medicación objeto del estudio, episodios de sangrado asociados con la necesidad de una transfusión de hematíes, y episodios de sangrado que dieron lugar a una suspensión permanente de la medicación objeto del estudio. En el ensayo ADDRESS, los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia fatal, cualquier sangrado que supusiera una amenaza para la vida, cualquier hemorragia a nivel del SNC, o cualquier episodio de sangrado considerado grave por el investigador.

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Episodios hemorrágicos graves durante el período de perfusión La siguiente tabla refleja el porcentaje de pacientes en PROWESS y ENHANCE que experimentaron episodios hemorrágicos graves según la localización de la hemorragia durante el período de perfusión del medicamento en estudio (definido como la duración de la perfusión más el día completo posterior al fin de la perfusión).

Localización de la (activada) (activada) hemorragia [PROWESS] N=850 [ENHANCE] N=2378 Gastrointestinal 4(0,5%) 19 (0,8%) Intraabdominal 2 (0,2%) 3 (0,4%) 18 (0,8%) Intratorácica 4 (0,5%) 0 11 (0,5%) Retroperitoneal 3 (0,4%) 0 4 (0,2%) Sistema nervioso central (SNC) 1 Genitourinaria 2 (0,2%) 0 0 Piel/tejidos blandos 1 (0,1%) 0 16 (0,7%) Nasofaríngea 0 0 4 (0,2%) Articulaciones/Huesos 0 0 1 (0,04%) Lugar desconocido2 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%) Total 20 (2,4%) 8 (1,0%) 1 Se define hemorragia a nivel del SNC como cualquier hermorragia a ese nivel, incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimal, subaracnoídea, subdural e ictus con transformación hemorrágica. 2 Pacientes que requirieron la administración de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos con lugar de hemorragia sin identificar. 3 En el estudio ENHANCE seis pacientes padecieron múltiples episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de la perfusión del medicamento (94 episodios observados en 85 pacientes).

Durante el período de perfusión en PROWESS y ENHANCE la incidencia de episodios hemorrágicos graves con Xigris fue numéricamente más alto en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes sin cirugía (PROWESS: 3,3% vs. 2,0%; ENHANCE: 5,0% vs. 3,1% respectivamente. Los porcentajes de placebo en PROWESS 0,4% vs. 1,2%, respectivamente).

En ADDRESS, el porcentaje de pacientes tratados que presentaron episodios hemorrágicos graves para cada lugar de hemorragia, fue similar al observado en PROWESS. La incidencia de episodios hemorrágicos de sangrado durante la perfusión (desde el Día 0 del estudio hasta el Día 6) fue de 31 (2,4%) y de 15 (1,2%) en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente (p=0,02). La incidencia de hemorragia a nivel del SNC durante la perfusión fue de 4 (0,3%) y 3 (0,2%) para pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente. La cirugía reciente (dentro de los 30 días previos a la incorporación en el estudio) se asoció con un riesgo de hemorragia grave numéricamente más alto durante la perfusión, tanto en los pacientes tratados con Xigris, como en los tratados con placebo (Xigris: 3,6% en pacientes con cirugía reciente, frente a 1,6% en pacientes sin cirugía reciente; placebo: 1,6% frente a 0,9%, respectivamente).

En XPRESS, un estudio aleatorizado de heparina profiláctica versus placebo en pacientes adultos con sepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la incidencia de hemorragias graves fue consistente con la observada en ensayos previos durante el período de tratamiento de 0-6 días, y la heparina profiláctica no aumentó el riesgo de hemorragia grave comparada con placebo (2,3% vs. 2,5%, respectivamente), incluyendo hemorragia del SNC (0,3% en ambos grupos). Sin embargo, la

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heparina profiláctica aumentó el riesgo de hemorragia no grave en comparación con placebo (8,7% vs. 5,7%, respectivamente; p=0,0116).

Episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días. En el estudio PROWESS la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días fue del 3,5% para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y del 2,0% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de estudio de 28 días fue de 0,2% y 0,1%, para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente. El riesgo de sangrados en el SNC puede aumentar si se padece coagulopatía grave y trombocitopenia grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

En el ensayo abierto ENHANCE, la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de estudio de 28 días fue de 6,5%, y la incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de estudio de 28 días fue de 1,5%

En el ensayo ADDRESS controlado con placebo, la incidencia de episodios hemorrágicos graves durante el período de 28 días de estudio fue de 51 (3,9%) y de 28 (2,2%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente (p=0,01). La incidencia de hemorragias a nivel del SNC durante el período de 28 días de estudio fue de 6 (0,5%) y de 5 (0,4%) para los pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y los tratados con placebo, respectivamente.

En XPRESS, las incidencias de hemorragia grave fueron consistentes con aquellas observadas en ensayos previos durante el período de 28 días de estudio (días 0-28). La heparina profiláctica no aumentó el riesgo de hemorragia grave comparada con placebo (3,9% vs. 5,2%, respectivamente), incluyendo hemorragia del SNC (1,0% vs. 0,7%, respectivamente).

En los ensayos Fase 1, se comunicaron acontecimientos adversos con una frecuencia 5% que consistieron en dolor de cabeza (30,9%), equimosis (23,0%) y dolor (5,8%).

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos se ha informado de un caso de sobredosis de drotrecogina alfa (activada). Este paciente, con sepsis grave, recibió una dosis de 181 µg/kg/hora durante dos horas. No se produjeron reacciones adversas graves asociadas a la sobredosis.

Experiencia post-comercialización: Se han notificado casos de sobredosis accidental. En la mayoría de los casos no se han observado reacciones adversas. En los casos restantes, los acontecimientos observados fueron consistentes con las reacciones adversas conocidas del medicamento (ver apartado 4.8), con los efectos del medicamento sobre las pruebas de laboratorio (ver apartado 4.4), o consecuencia de la presencia de un cuadro de sepsis subyacente.

No se conoce antídoto para la drotrecogina alfa (activada). En caso de sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la perfusión (ver apartado 5.2).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:agentes antitrombóticos, enzimas. Código ATC: B01AD10.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos, no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información

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nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Mecanismo de acción Xigris es una versión recombinante de la Proteína C natural activada derivada del plasma, de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula. La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación. Limita la formación de trombina por inactivación de los factores Va y VIIIa, y de ese modo regula la coagulación por retroalimentación negativa. La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante en la fisiopatología de la sepsis grave. Además, la proteína C activada es un importante modulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas. Xigris tiene propiedades similares a la Proteína C Activada endógena humana.

Efectos farmacodinámicos En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, Xigris ejerció un efecto antitrombótico por limitación de la generación de trombina y mejoró la coagulopatía asociada a la sepsis, como se mostró por una mejora más rápida en los marcadores de la coagulación y la fibrinolisis. Xigris provocó un descenso más rápido de los marcadores de trombosis como el dímero- D, protrombina F1.2 y niveles de trombina-antitrombina, y un incremento más rápido de los niveles de Proteína C y antitrombina. Xigris también restableció el potencial fibrinolítico endógeno, evidenciado por una tendencia más rápida a la normalización de los niveles de plasminógeno y un descenso más rápido en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-1. Adicionalmente, pacientes con sepsis grave tratados con Xigris tuvieron un descenso más rápido de los niveles de interleuquina-6, un marcador global de la inflamación, consistente con la reducción de la respuesta inflamatoria.

Eficacia clínica Xigris fue estudiado en un ensayo en Fase 3 internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (PROWESS) en 1.690 pacientes con sepsis grave. La sepsis grave se define como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda. Los pacientes con diagnostico clínico de sepsis grave tenían a) infección conocida o sospechada, b) evidencia clínica de respuesta sistémica a la infección incluyendo fiebre o hipotermia, leucopenia o leucocitosis, taquicardia y taquipnea, y c) disfunción orgánica aguda. La disfunción orgánica se definió como shock, hipotensión o necesidad de vasopresores a pesar de resucitación adecuada con fluidos, hipoxemia relativa (relación entre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial en mm de Hg y el porcentaje de oxígeno en aire inspirado expresado en decimales (relación PaO2/FiO2) < 250), oliguria a pesar de resucitación adecuada con fluidos, reducción marcada en recuento de plaquetas y/o elevación de las concentraciones de ácido láctico.

Los criterios de exclusión incluían a pacientes con alto riesgo de sangrado (ver secciones 4.3 y 4.4), pacientes que no se esperaba que sobrevivieran en los 28 días debido a una situación médica preexistente no relacionada con la sepsis, pacientes VIH positivos con un recuento de CD4 50/mm3, pacientes sometidos a diálisis crónica, y pacientes que hayan sido sometidos a un trasplante de médula, de pulmón, páncreas o intestino delgado y pacientes con pancreatitis clínica aguda sin foco probado de infección.

En el ensayo PROWESS, el tratamiento se inició dentro de las 48 horas del comienzo de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis. La duración media de la disfunción orgánica previa al tratamiento fue de 18 horas. A los pacientes se les administró una perfusión continua de 24 µg/kg/hora (n=850) de Xigris o placebo (n=840) durante 96 horas. Xigris se añadió a la terapia de referencia (best standard care). La terapia de referencia incluye antibióticos adecuados, control del foco de infección y tratamiento de soporte (fluidos, inotrópicos, vasopresores y tratamiento de apoyo de los fallos orgánicos, según se precise).

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Los pacientes tratados con Xigris experimentaron una mejoría en la supervivencia a los 28 días comparado con aquéllos tratados con placebo. A los 28 días, la tasa de mortalidad global fue del 24,7% para el grupo tratado con Xigris y del 30,8% para el grupo tratado con placebo (p=0,005).

La reducción significativa en la tasa de mortalidad absoluta se limitó al subgrupo de pacientes con una enfermedad más grave, es decir con una puntuación APACHE II basal 25, o al menos 2 disfunciones orgánicas agudas basales. (El sistema de puntuación APACHE II está diseñado para determinar el riesgo de mortalidad en función de la evaluación de la fisiología aguda y del estado de salud crónico). En el subgrupo de pacientes con una puntuación APACHE II basal 25, la mortalidad fue del 31% en el grupo tratado con Xigris (128 de 414) y del 44% en el grupo tratado con placebo (176 de 403). No se observó una reducción en la mortalidad en el subgrupo de pacientes con una enfermedad menos grave. En el subgrupo de pacientes con al menos 2 disfunciones orgánicas agudas en el basal, la mortalidad fue del 26,5% en el grupo tratado con Xigris (168 de 634), y del 33,9% en el grupo tratado con placebo (216 de 637). En el subgrupo de pacientes con menos de dos disfunciones orgánicas agudas en el basal, no se observó una reducción significativa en la mortalidad.

Se observó un efecto consistente del tratamiento sobre la mortalidad tras la administración de Xigris a través de subgrupos definidos según edad, sexo y tipo de infección.

Ensayo de seguimiento del PROWESS Se evaluó la supervivencia en un ensayo de seguimiento llevado a cabo con los supervivientes del estudio PROWESS. De los 1690 pacientes del estudio PROWESS, se comunicó la situación de supervivencia hospitalaria para el 98% de los pacientes y la supervivencia a los 3 meses para el 94% de los pacientes. En el total de la población, la mortalidad hospitalaria fue significativamente inferior en pacientes tratados con Xigris que en los pacientes del grupo tratado con placebo (29,4% vs. 34,6%; p=0,023). La supervivencia a los 3 meses fue también mejor en el grupo tratado con Xigris comparado con el grupo tratado con placebo (prueba de log rank, p=0,048). Estos datos confirmaron que el beneficio obtenido con Xigris se limita a los pacientes con sepsis más gravemente afectados, como es el caso de pacientes con fallo multiorgánico y shock.

Experiencia clínica adicional: En un ensayo clínico en Fase 3b, internacional, de brazo único, abierto (ENHANCE), 2378 pacientes adultos con sepsis grave fueron tratados con drotrecogina alfa (activada). Los criterios de inclusión en el ensayo fueron similares a los empleados en el estudio PROWESS. Los pacientes recibieron drotrecogina alfa (activada) dentro de las 48 horas tras la aparición de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis. La duración media de la disfunción orgánica anterior al tratamiento fue de 25 horas. A los 28 días, la tasa de mortalidad en el ensayo en Fase 3b fue de 25,3%. La tasa de mortalidad fue inferior en pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica, comparada con la de los pacientes tratados después de las 24 horas, incluso tras realizar ajustes por diferencias en la gravedad de la enfermedad.

Un total de 2640 pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (p. ej. pacientes con APACHE II<25 o con un sólo fallo orgánico inducido por la sepsis) fueron registrados en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ADDRESS). El ensayo fue interrumpido tras un análisis intermedio debido a la baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en la mortalidad a los 28 días, al final del ensayo. En el estudio ADDRESS se registraron 872 pacientes con disfunción orgánica múltiple. En comparación con los pacientes con disfunción orgánica múltiple del PROWESS, aquéllos registrados en el ADDRESS, presentaban disfunción orgánica durante un período de tiempo más largo antes de recibir la medicación objeto del estudio (mediana de 25 vs 18 horas), obtuvieron menor puntuación APACHE II (mediana 20 vs. 25), y tenían mayor probabilidad de presentar dos disfunciones orgánicas (76% vs. 43%). A los 28 días, las tasas de mortalidad en pacientes con disfunción orgánica múltiple en ADDRESS fueron de 20,7% frente a 21,9% para pacientes tratados drotrecogina alfa (activada) y con placebo, respectivamente. Las tasas de mortalidad hospitalaria fueron de 23,1% y de 25,3%,

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respectivamente. En el subgrupo con dos disfunciones orgánicas, los resultados fueron similares a aquellos observados en el ensayo PROWESS.

En ensayos clínicos controlados con placebo, el efecto del tratamiento fue más evidente en centros que reclutaban un mayor número de pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por inhibidores endógenos de la proteasa, pero el mecanismo por el que se aclaran del plasma es desconocido. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos y pacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección (< 5 ng/ml) y no influyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa (activada).

En individuos sanos, más del 90% de las condiciones del estado de equilibrio se alcanzan en las dos horas siguientes al comienzo de una perfusión intravenosa continua de Xigris. Siguiendo a la finalización de la perfusión, el descenso en plasma de las concentraciones de drotrecogina alfa (activada) es bifásico y se compone de una fase rápida inicial (t1/2 =13 minutos) y una segunda fase más lenta (t1/2=1,6 horas). La corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80% del área bajo la curva de la concentración de plasma y es responsable de la rápida acumulación inicial de las concentraciones de la drotrecogina alfa (activada) plasmáticas hacia el estado estacionario. Las concentraciones en plasma de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario son proporcionales a la velocidad de perfusión dentro de unos rangos de perfusión entre 12 µg/kg/hora y 48 µg/kg/hora. La concentración plasmática media de drotrecogina alfa (activada) en el estado estacionario en sujetos sanos que recibieron 24 µg/kg/hora fue de 72 ng/ml.

En pacientes con sepsis grave, la perfusión de la drotrecogina alfa (activada) entre 12 µg/kg/hora y 30 µg/kg/hora produjo rápidamente concentraciones plasmáticas en estado estacionario que eran proporcionales a la velocidad de perfusión. En el ensayo en Fase 3, la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se evaluó en 342 pacientes con sepsis grave a los que se administró una perfusión continua de 24 µg/kg/hora durante 96 horas. La farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estacionario en las dos horas siguientes al comienzo de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo del límite de detección a las dos horas de haber finalizado la perfusión, sugiriendo la rápida eliminación de la drotrecogina alfa (activada) de la circulación sistémica. El aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) fue aproximadamente de 41,8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28,1 l/hora en sujetos sanos.

En pacientes con sepsis grave, el aclaramiento plasmático de la drotrecogina alfa (activada) estaba significativamente disminuido por la alteración renal o hepática, si bien la magnitud de tales diferencias (< 30%) no justifican un ajuste en la dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante estudios a dosis repetidas, los cambios observados en monos con una exposición equivalente o que supera ligeramente la exposición máxima en humanos, estuvieron todos relacionados con el efecto farmacológico de Xigris e incluyeron la prolongación esperada del TTPA, descensos en la hemoglobina, eritrocitos y hematocrito, e incrementos en el recuento de reticulocitos y del TP.

La drotrecogina alfa (activada) no presentó mutagenicidad en un estudio in vivo de micronúcleos en ratones o en un estudio de aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica en hígado de rata.

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No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis o estudios de reproducción en animales con Xigris. Sin embargo, con respecto a esto último y dado que el riesgo potencial en humanos es desconocido, Xigris no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (ver apartado 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa, Cloruro de sodio, Citrato de sodio, Ácido cítrico, Ácido clorhídrico, Hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Una vez reconstituido se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, la solución reconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15ºC­30ºC). Una vez preparada, la solución para perfusión intravenosa se puede utilizar a temperatura ambiente (15ºC­30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo en vial de vidrio tipo I. Envase con 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

1. Utilice un método aséptico adecuado durante la preparación de Xigris para administración intravenosa.

2. Calcule la dosis y el número de viales de Xigris necesarios.

Cada vial de Xigris contiene 20 mg de drotrecogina alfa (activada).

El vial contiene un exceso de drotrecogina alfa (activada) para facilitar la obtención de la cantidad indicada en el envase.

3. Antes de la administración, los viales de 20 mg de Xigris se deben reconstituir con 10 ml de agua para preparaciones inyectables estéril ; la solución resultante tiene una concentración de aproximadamente 2 mg/ml de drotrecogina alfa (activada).

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El agua para preparaciones inyectables estéril se debe añadir despacio en el vial, evitando invertir o agitar el vial. Hacer girar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo.

4. La solución reconstituida con Xigris se debe diluir posteriormente suero salino estéril al 0,9% hasta una concentración final que habitualmente estará entre 100 µg/ml y 200 µg/ml. Extraer lentamente del vial la cantidad apropiada de solución reconstituida de drotrecogina alfa (activada). Añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a una bolsa preparada de perfusión de suero salino estéril al 0,9%. Al añadir la drotrecogina alfa (activada) reconstituida a la bolsa de perfusión, dirigir el flujo hacia un lado de la bolsa para que la solución se agite lo menos posible. Invertir la bolsa de perfusión con cuidado para obtener una solución homogénea. No transportar la bolsa de perfusión de un lugar a otro mediante sistemas mecánicos de transporte.

5. Una vez reconstituido, se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, la solución reconstituida en el vial se puede conservar hasta 3 horas a temperatura ambiente (15 a a 30ºC). Tras la preparación, la solución para perfusión intravenosa puede utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30ºC) durante un periodo de hasta 14 horas.

6. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente antes de la administración para comprobar si existen partículas o hay decoloración.

7. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusión para controlar con precisión la velocidad de perfusión. La solución de Xigris reconstituida se diluye típicamente en una bolsa de perfusión con suero salino estéril al 0,9% para obtener una concentración final entre 100 µg/ml y 200 µg/ml.

8. Cuando se administre la drotrecogina alfa (activada) a bajas concentraciones (menos de aproximadamente 200 µg/ml) y a bajas velocidades de perfusión (menos de aproximadamente 5 ml/hora), se debe purgar el equipo de perfusión durante aproximadamente 15 minutos a una velocidad de perfusión de aproximadamente 5 ml/hora.

9. Xigris se debe administrar a través de una vía intravenosa únicamente dedicada a su administración o a través un catéter venoso central de una o varias luces (multilumen). Las ÚNICAS soluciones que pueden ser administradas a través de la misma vía son: suero salino estéril al 0,9%, Ringer Lactato, suero glucosado o mezclas de suero glucosado y salino.

10. Se debe evitar la exposición de la solución de drotrecogina alfa (activada) al calor y/o a la luz solar directa. No se han observado incompatibilidades entre la drotrecogina alfa (activada) y los frascos de vidrio para perfusión o las bolsas de perfusión hechas de polivinilcloruro, polietileno, polipropileno o poliolefina. El uso de otros tipos de dispositivos de perfusión podría tener un impacto negativo sobre la cantidad y potencia de la drotrecogina alfa (activada) administrada.

11. Se debe tener cuidado y administrar Xigris a la velocidad adecuada, que se calcula en función de los kg de peso corporal y perfundiéndose durante el tiempo adecuado. Se recomienda etiquetar la bolsa teniendo esto en cuenta.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten Holanda.

FT/PP/ET161204-C

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/225/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 Agosto 2002. Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

FT/PP/ET161204-C

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xigris 5 mg polvo para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 5 mg de drotrecogina alfa (activada).

Después de la reconstitución con 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 2 mg de drotrecogina alfa (activada).

Drotrecogina alfa (activada) es una versión recombinante de la Proteína C activada endógena y se produce mediante ingeniería genética a partir de una línea celular humana establecida.

Excipiente: Cada vial contiene aproximadamente 17 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. Xigris se suministra como un polvo liofilizado blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xigris está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico cuando se añade a la terapia de referencia (best standard care). Se debe considerar el uso de Xigris principalmente en casos en que sea posible iniciar el tratamiento dentro de las 24 horas siguientes a la aparición del fallo orgánico (para más información ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Xigris deberá ser utilizado por médicos con experiencia en instituciones especializadas en el cuidado de pacientes con sepsis grave.

El tratamiento se deberá iniciar dentro de las primeras 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24 horas tras la aparición del primer fallo orgánico documentado inducido por la sepsis (ver apartado 5.1).

La dosis recomendada de Xigris es de 24 µg/kg/hora, administrada en perfusión intravenosa continua durante una duración total de 96 horas. Se recomienda perfundir Xigris con una bomba de perfusión para controlar con precisión la velocidad de perfusión. Si la perfusión se interrumpiera por alguna causa, se debe reiniciar la perfusión a una velocidad de 24 µg/kg/hora, continuándola hasta completar totalmente el periodo de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesario realizar escalado de la dosis o administrar dosis en bolo de Xigris cuando se interrumpa la perfusión.

En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de la dosis, en función de la edad, el sexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal o co- administración de heparina profiláctica. No se ha estudiado la farmacocinética de la drotrecogina alfa (activada) en pacientes adultos con sepsis grave y enfermedad renal en fase terminal y hepatopatía crónica pre-existentes.

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Pediatría: Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, que fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacientes de edades entre 0 y 17 años hubieran recibido el tratamiento del estudio, no mostraron eficacia de Xigris en pacientes pediátricos y mostraron una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nervioso central en el grupo de Xigris frente al de placebo. Por lo tanto, no se puede hacer una recomendación de dosis y el uso de Xigris no está recomendado en niños con edades por debajo de 18 años (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a trombina bovina (residuo traza en el proceso de fabricación).

Como la drotrecogina alfa (activada) puede aumentar el riesgo de hemorragias, Xigris está contraindicado en los siguientes casos:

· Hemorragia interna activa · Pacientes con patología intracraneal; neoplasias o evidencia de hernia cerebral · Tratamiento concomitante con heparina 15 Unidades Internacionales/kg/hora · Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis · Enfermedad hepática crónica grave Recuento plaquetario < 30.000 x 106/l, incluso si el recuento plaquetario aumenta tras · transfusiones · Pacientes con riesgo incrementado de sangrado (por ejemplo): f) Sometidos a cirugía mayor, definida como intervención quirúrgica que requiera anestesia general o espinal, realizada en las 12 horas inmediatamente anteriores a la administración del medicamento, o cualquier paciente postoperatorio que muestre evidencia de hemorragia activa, o cualquier paciente que vaya a ser sometido a un cirugía planificada o anticipada durante el periodo de administración del medicamento g) Historia de traumatismo craneoencefálico grave que haya requirido hospitalización, cirugía intracraneal o intramedular, o ictus hemorrágico en los 3 meses anteriores, o cualquier historial de malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral o hallazgo de masas a nivel de sistema nervioso central; pacientes con catéter epidural o a los que se les vaya a colocar un catéter epidural durante la perfusión del medicamento h) Historial de diátesis hemorrágica congénita i) Hemorragia gastrointestinal en las últimas 6 semanas que haya requerido intervención médica a menos que se haya llevado a cabo una intervención quirúrgica definitiva j) Pacientes con traumatismos con riesgo incrementado de hemorragia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente Xigris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con un sólo fallo orgánico y no debe ser utilizado en este subgrupo particular de pacientes, especialmente si han sido sometidos recientemente a cirugía (en los últimos 30 días). En cada uno de los dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, PROWESS y ADDRESS (ver apartado 5.1), la mortalidad a los 28 días y mortalidad hospitalaria fueron mayores en pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) que en aquéllos tratados con placebo, para la subpoblación de pacientes con un sólo fallo orgánico y cirugía reciente (n=98 en PROWESS y n=636 en ADDRESS).

Hemorragias La drotrecogina alfa (activada) aumenta el riesgo de sangrado. En las siguientes situaciones se debe valorar el riesgo de administrar Xigris frente a los posibles beneficios:

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· Administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico. · Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales · Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidor plaquetario. · Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses). · Cualquier otra situación en la que el médico considere que es probable un sangrado significativo.

En intervenciones con riesgo inherente de hemorragia se debe suspender la administración de Xigris 2 horas antes del comienzo de la intervención. Se puede reiniciar la administración de Xigris 12 horas después de cirugía o procedimientos invasivos mayores, si se ha logrado una hemostasia adecuada. La incidencia de episodios de hemorragia grave con Xigris fue mayor en pacientes con cirugía reciente (en los 30 días previos) que en pacientes "médicos" sin cirugía (ver apartado 4.8). Se debe tener en cuenta el riesgo de hemorragia cuando se evalúe el beneficio/riesgo en pacientes individuales. Se puede volver a administrar Xigris inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y no complicados si se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Como parte de los cuidados habituales, durante la perfusión de Xigris se deben hacer medidas de parámetros de hemostasia (p. ej. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de protrombina (TP) y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que la coagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, se debe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al potencial aumento del riesgo de sangrado en ese paciente.

Pruebas de laboratorio La drotrecogina alfa (activada) tiene efectos mínimos sobre el TP. La prolongación del TTPA en pacientes con sepsis grave tratados con Xigris se puede deber a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) y/o al efecto de con otros medicamentos administrados de forma concomitante. El efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada) sobre las determinaciones del TTPA depende del reactivo e instrumento utilizado para realizar el ensayo y del tiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización de la determinación. La drotrecogina alfa (activada) que está presente en una muestra de sangre o plasma extraída de un paciente que está siendo perfundido con el medicamento será neutralizada de forma gradual por inhibidores de la proteasa plasmática endógenos presentes en la muestra. A las dos horas de recoger la muestra de sangre prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada). A causa de esta variabilidad biológica y analítica, no se debe utilizar el TTPA para valorar el efecto farmacodinámico de la drotrecogina alfa (activada). Además, aproximadamente dos horas después de concluir la perfusión del medicamento, prácticamente no hay actividad medible de drotrecogina alfa (activada) en el torrente circulatorio del paciente; a partir de este momento, las muestras de sangre obtenidas para la determinación del TTPA no se ven afectadas por el medicamento. Se deben tener en cuenta estas variables cuando se interpreten determinaciones secuenciales del TP y/o del TTPA.

Como la drotrecogina alfa (activada) puede afectar a las pruebas de TTPA, la drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma puede interferir en las pruebas de coagulación de una fase basadas en el TTPA (tales como las pruebas del factor VIII, IX y XI). La drotrecogina alfa (activada) presente en las muestras de plasma no interfiere con las pruebas de factores de una fase basadas en el TP (tales como las de los factores II, V, VII y X).

Si las pruebas secuenciales de coagulopatía (incluyendo el recuento plaquetario) indican que dicha coagulopatía es grave o está empeorando, debe valorarse el riesgo de continuar la perfusión frente al beneficio esperado.

Immunogenicidad

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En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente (< 1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la proteína C activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no se puede descartar completamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientes predispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamiento inmediatamente e instaurar el tratamiento adecuado. No se ha readministrado Xigris a pacientes con sepsis grave. Se debe tener precaución con la readministración de Xigris a pacientes. En sujetos sanos no se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras la administración repetida.

Pacientes pediátricos Xigris no está recomendado para uso en niños menores de 18 años, y por tanto, no debe ser usado en niños. Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de Xigris en pacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánica cardiovascular y respiratoria. Este ensayo fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacientes hubieran recibido la medicación en estudio (de 600 pacientes planificados). El análisis intermedio planificado (con 400 pacientes incluidos) mostró una baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en la variable principal de eficacia "Tiempo Combinado hasta la Resolución del Fallo Orgánico Completa" (Puntuación TCRFOC de 9,8 frente a 9,7 días de media en un período de 14 días). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días (17,1% frente a 17,3% en los grupos de Xigris y placebo, respectivamente). Los investigadores atribuyeron 2 muertes en el grupo de Xigris y 5 muertes en el grupo de placebo a episodios hemorrágicos. Hubo una mayor frecuencia de hemorragias a nivel del sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogina alfa (activada) frente al de placebo. Durante el período de infusión (días 0-6 del estudio), el número de pacientes que experimentaron hemorragias a nivel del SNC fue de 5 frente a 1 (2,1% frente a 0,4%) para la población global (drotrecogina alfa (activada) frente a placebo), donde 4 de los 5 eventos en el grupo de drotrecogina alfa (activada) ocurrieron en pacientes de < 60 días de edad o < 3,5 kg de peso corporal. Los episodios fatales de hemorragia a nivel del SNC , los episodios de sangrado graves (durante el período de infusión y durante el período de estudio de 28 días), los acontecimientos adversos graves y las amputaciones graves fueron similares en los grupos de drotrecogina alfa (activada) y placebo.

Este medicamento contiene aproximadamente 68 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes don dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se debe tener cuidado cuando se utilice Xigris con con otros medicamentos que afecten a la hemostasia (ver secciones 4.3 y 4.4), incluyendo Proteína C, trombolíticos (por ejemplo estreptoquinasa, tPA, rPA y uroquinasa), anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina y otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina y clopidogrel, antagonistas de glicoproteina IIb/IIIa (como abciximab, eptifibatida, tirofiban) y prostaciclinas como iloprost.

Co-administración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV). La heparina a dosis bajas para profilaxis de ETV puede ser co-administrada con drotrecogina alfa activada. En un ensayo aleatorizado de heparina frente a placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultos con sepsis grave, todos tratados con drotrecogina alfa activada, la heparina profiláctica no afectó de forma adversa a la mortalidad (heparina 28,3% frente placebo 31,9% en la población global por intención de tratar (ITT), y heparina 30,3% versus placebo 26,9% en pacientes con disfunción orgánica múltiple tratados dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de su primera disfunción orgánica inducida por la sepsis (n=890)). En el subgrupo de 885 pacientes que ya estaban recibiendo heparina profiláctica cuando entraron en el ensayo, la mortalidad fue de 26,9% en el grupo

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aleatorizado a continuar con heparina frente al 35,6% en el grupo cuya aleatorización (a placebo) condujo a la suspensión de la heparina. Sin embargo, las razones que justifican esta diferencia no se conocen y podrían estar relacionadas con otros factores. Adicionalmente no hubo un riesgo incrementado de hemorragia grave, incluyendo hemorragia a nivel del sistema nervioso central (SNC). La heparina profiláctica incrementó el riesgo de hemorragia no grave (ver apartado 4.8). No hubo diferencia estadística en las frecuencias de ETV entre los grupos del ensayo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios en animales sobre los efectos en el embarazo, desarrollo embrio-fetal, parto y desarrollo postnatal con Xigris. Por tanto, se desconoce el riesgo potencial en humanos. Xigris no se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se sabe si Xigris se excreta en la leche materna o si tiene algún efecto potencial sobre el lactante. Por lo tanto, la paciente no debe dar el pecho cuando esté en tratamiento con Xigris.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Xigris aumenta el riesgo de hemorragias.

El ensayo clínico Fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo (PROWESS) incluyó 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 840 pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos de tratamiento fue de 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa (activada) y de 17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. La diferencia en la incidencia de episodios de sangrado graves entre los dos grupos de tratamiento se produjo principalmente durante la administración del medicamento en estudio.

Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron drotrecogina alfa (activada) en un ensayo clínico en Fase 3b, internacional, con un único brazo y abierto (ENHANCE).

La incidencia de episodios graves de sangrado en los ensayos PROWESS y ENHANCE se incluye a continuación. En estos ensayos los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado que sea amenazante para la vida o fatal, cualquier episodio de sangrado que requiriera de la administración diaria de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos, o cualquier episodio de sangrado valorado como grave por el investigador.

Un ensayo clínico Fase 3b (ADDRESS), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte, incluyó 1317 pacientes tratados con drotrecogina alfa (activada) y 1293 pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los dos grupos de tratamiento fue del 10,9% y del 6,4%, respectivamente (p<0,001). Los episodios de sangrado incluyeron episodios de sangrado graves, episodios de sangrado interpretados por el investigador como posiblemente relacionados con la medicación objeto del estudio, episodios de sangrado asociados con la necesidad de una transfusión de hematíes, y episodios de sangrado que dieron lugar a una suspensión permanente de la medicación objeto del estudio. En el ensayo ADDRESS, los episodios graves de sangrado incluyeron cualquier hemorragia fatal, cualquier sangrado que supusiera una amenaza para la vida, cualquier hemorragia a nivel del SNC, o cualquier episodio de sangrado considerado grave por el investigador.

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Episodios hemorrágicos graves durante el período de perfusión La siguiente tabla refleja el porcentaje de pacientes en PROWESS y ENHANCE que experimentaron episodios hemorrágicos graves según la localización de la hemorragia durante el período de perfusión del medicamento en estudio (definido como la duración de la perfusión más el día completo posterior al fin de la perfusión).

Drotrecogina alfa Placebo Drotrecogina alfa Localización de la (activada) (activada) hemorragia [PROWESS] N=850 [ENHANCE] N=2378 Gastrointestinal 4(0,5%) 19 (0,8%) Intraabdominal 2 (0,2%) 3 (0,4%) 18 (0,8%) Intratorácica 4 (0,5%) 0 11 (0,5%) Retroperitoneal 3 (0,4%) 0 4 (0,2%) Sistema nervioso central (SNC) 1 Genitourinaria 2 (0,2%) 0 0 Piel/tejidos blandos 1 (0,1%) 0 16 (0,7%) Nasofaríngea 0 0 4 (0,2%) Articulaciones/Huesos 0 0 1 (0,04%) Lugar desconocido2 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%) Total 20 (2,4%) 8 (1,0%) 1 Se define hemorragia a nivel del SNC como cualquier hermorragia a ese nivel, incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimal, subaracnoídea, subdural e ictus con transformación hemorrágica. 2 Pacientes que requirieron la administración de 3 unidades de concentrados de hematíes durante dos días consecutivos con lugar de hemorragia sin identificar. 3 En el estudio ENHANCE seis pacientes padecieron m



Prospectos de medicamentos.