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ZEFFIX 100MG 28 COMPRIMIDOS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: 3TC
Codigo Nacional: 817445
Codigo Registro: 99114001
Nombre de presentacion: ZEFFIX 100MG 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio: GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorizacion: 2000-01-11
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2000-01-11

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 100 mg comprimidos con cubierta pelicular

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Los comprimidos con cubierta pelicular de Zeffix contienen 100 mg de lamivudina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular.

Comprimidos de color caramelo, recubiertos con película, con forma de cápsulas, biconvexos y marcados "GX CG5" en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

· Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y / o fibrosis.

· Enfermedad hepática descompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica. Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos.

Duración del tratamiento:

· En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento durante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo de recaída virológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase sección 5.1). · En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg. · En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento en el ADN del VHB y en ALT con respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHB, debe considerarse el cambio a o la adición de un agente alternativo (véase sección 5.1).

· No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficacia atribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarse tratamientos adicionales o alternativos (véase sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase sección 4.4).

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años): Zeffix no está recomendado para uso en niños menores de 12 años y adolescentes de 12 a 17 años, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (véase sección 5.2).

Insuficiencia renal: las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Cuando se precisen dosis inferiores a 100 mg, debe utilizarse Zeffix solución oral (ver Tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Dosificación de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina Primera dosis de Zeffix Dosis de mantenimiento ml/min solución oral * una vez al día 30 a <50 15 a <30 5 a <15 <5 *Zeffix solución oral conteniendo 5 mg/ml de lamivudina.

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustar el aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis.

Insuficiencia hepática: los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos que esté acompañada de insuficiencia renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónica compensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina en esta población de pacientes no está recomendada actualmente (véase sección 5.1).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitis C.

Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (con mutante pre-core) y en aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores concurrentes, incluyendo quimioterapia en cáncer.

3 Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Deben monitorizarse los niveles de ALT sérica a intervalos de 3 meses y se deben determinar el ADN del VHB y los HBeAg cada 6 meses.

Exacerbaciones de la hepatitis Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En pacientes con la variante YMDD del VHB y empeoramiento de enfermedad hepática (aumento de ALT con o sin cirrosis descompensada) o hepatitis B recurrente tras trasplante hepático, debe considerarse el cambio a o la adición de un agente alternativo.

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix o se produce una pérdida de eficacia debido al desarrollo de la variante YMDD del VHB (véase sección 4.2), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clínicamente indicado. La exacerbación de la hepatitis ha sido detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica, además de la re-emergencia del ADN del VHB. Para más información referente a la frecuencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento véase la Tabla 3 de la Sección 5.1. Experiencia Clínica. La mayoría de las reacciones han sido autolimitadas, sin embargo, se han observado algunas muertes. No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento.

Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficacia durante el tratamiento puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado.

Co-infección con VIH Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de hepatitis B No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas.

4 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. con otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comúnmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de lamivudina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase sección 4.4).

Lactancia: tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. La incidencia de efectos adversos y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos de ALT y CPK, ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia. Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Las frecuencias de las reacciones adversas clasificadas como muy frecuentes y frecuentes se determinaron a partir de datos de ensayos clínicos y no se tuvo en cuenta la incidencia previa en los grupos tratados con placebo. Las reacciones adversas al fármaco identificadas durante la vigilancia post- comercialización se clasificaron como raras o muy raras. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia

Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes:Incrementos de ALT (ver apartado 4.4).

Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la hepatitis, detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La mayoría han remitido, aunque muy raramente se han observado muertes (véase sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Incrementos de CPK Muy raras: Trastornos musculares, incluyendo mialgia, calambres y rabdomiolisis

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia) En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Se han comunicado raramente casos de acidosis láctica en pacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

6 5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viral del VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y posterior terminación de la misma.

Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial.

Experiencia Clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudios controlados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB [ 34-57 % de los pacientes estaban por debajo de los límites de detección (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD < 1,6pg/ml)}, normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y detección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes tenían un descenso de o superior a 2 puntos en el Índice de Actividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron una seroconversión de HBeAg en el primer año en los estudios controlados, dio lugar a una mayor mejoría de la fibrosis en puente. En pacientes con variante YMDD del VHB, 41/82 (50%) mejoraron en la inflamación hepática y 40/56 (71%) de los pacientes sin variante YMDD del VHB mejoraron. La mejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63%) de los pacientes sin la variante YMDD y 22/44 (50%) de los pacientes con la variante. El 5% de los pacientes (3/56) sin la variante YMDD y el 13 % (11/82) de los pacientes con la variante YMDD mostraron empeoramiento en la inflamación hepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en 4/68 (6%) de los pacientes con la variante YMDD, mientras que ningún paciente sin la variante progresó a cirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018) la tasa de seroconversión de HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento de 5 años, fueron de 48 % (28/58) y 47% (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAg aumentó en pacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77% (20/26) de los pacientes con niveles de ALT previos al tratamiento >2x LNS. Al final de los 5 años, todos los pacientes tuvieron niveles de ADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado de la variante YMDD.

7 Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático) NUCB3018

YMDD1 No-YMDD1 Estado variante YMDD HBV

Seroconversión de HBeAg

38 (15/40) 72 (13/18) - Todos los pacientes - ALT basal 1 x LNS2 - ALT basal > 2 x LNS

ADN de VHB no detectable

5 (2/40) 6 (1/18) - Basal 3

- Semana 260 4 negativo positivo < nivel basal positivo > nivel basal

Normalización ALT

- Basal normal por encima de lo normal

- Semana 260 normal por encima de lo normal < nivel basal por encima de lo normal > nivel basal

Los pacientes categorizados como variante YMDD fueron aquellos con 5% variante YMDD del VHB en cualquier 1 instante del año durante el período de estudio de 5 años. Los pacientes categorizados como no variante -YMDD fueron aquellos con > 95% de tipo salvaje para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años del estudio 2 Límite normal superior 3 Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml) 4 Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, pero sólo hasta 3 años. En pacientes con la variante YMDD del VHB, 18/39 (46%) experimentaron una mejoría en la actividad necroinflamatoria y 9/39 (23%) un empeoramiento. En los pacientes sin la variante, 20/27 (74%) experimentaron mejoría en la actividad necroinflamatoria, y 2/27 (7%) empeoramiento.

Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica son generalmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrir recaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieron seroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrió en un 39% de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben ser controlados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. En pacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re-

8 tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación del control clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después de iniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientes que habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 se muestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 en pacientes que interrumpieron el tratamiento en la semana 52 y pacientes en los mismos estudios que recibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de pacientes que tuvieron elevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de bilirrubina fue baja y similar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/ Valor Anormal Lamivudina Placebo ALT 2 x valor basal 37/137 (27%) 22/116 (19%) ALT 3 x valor basal 29/137 (21%) 9/116 (8%) ALT 2 x valor basal y ALT absoluta>500 UI/l 21/137 (15%) 8/116 (7%) ALT 2 x valor basal; y bilirrubina >2 x LNS y 2 x valor basal * Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.

Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS. LNS = Límite normal superior.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAg positivos, obteniendo el 71% de pacientes ADN de VHB suprimido por debajo del límite de detección del ensayo; el 67% normalización de ALT; y el 38%, una mejoría del IAH tras un año de tratamiento. Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70%) volvieron a presentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamiento prolongado en pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años de tratamiento en este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT y no se detectó ADN del VHB en 30/69 (43%) y 32/68 (47%) de los pacientes, respectivamente, así como una mejoría en la tasa de necroinflamación en 18/49 (37%) pacientes. En pacientes sin la variante YMDD del VHB, 14/22 (64%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación y 1/22 (5%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. En pacientes con la variante, 4/26 (15%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación, y 8/26 (31%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. Ningún paciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición de la variante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: la monoterapia con lamivudina da lugar a la aparición de la variante YMDD del VHB en aproximadamente el 24% de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 67% tras 4 años de terapia. El desarrollo de la variante YMDD del VHB está asociado con una reducción en la respuesta al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles de ADN del VHB y por elevación de los niveles de ALT respecto a los niveles previos durante la terapia, progresión de signos y síntomas de enfermedad hepática y/o empeoramiento de hallazgos necroinflamatorios hepáticos. Todavía no se ha establecido el manejo terapéutico óptimo de los pacientes con la variante YMDD del VHB (véase sección 4.4).

En un estudio doble ciego en pacientes con HBC con la variante YMDD del VHB y enfermedad hepática compensada (NUC20904), con una respuesta virológica y bioquímica reducida a lamivudina (n=95), la adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día al tratamiento con 100 mg de lamivudina durante 52 semanas, dio lugar a una disminución media del ADN del VHB de 4,6 log10 copias/ml en comparación con un aumento medio de 0,3 log10 copias/ml en aquellos pacientes que

9 recibieron lamivudina en monoterapia. La normalización de los niveles de ALT se produjo en un 31% (14/45) de los pacientes que recibieron terapia combinada, frente a un 6% (3/47) que recibieron lamivudina sola.

También se incluyeron en un brazo abierto del estudio cuarenta pacientes (HBeAg negativos o HBeAg positivos), bien con enfermedad hepática descompensada o con VHB recurrente tras un transplante hepático, y con la variante YMDD. La adición de 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día al tratamiento con 100 mg de lamivudina durante 52 semanas dio lugar a un descenso medio en el ADN del VHB de 4,6 log10 copias/ml. También se observó una mejoría en la función hepática tras un año de tratamiento.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: en pacientes con descompensación hepática no se han realizado estudios controlados con placebo por considerarse inapropiados. En estudios no controlados, en los que se administró lamivudina antes y durante el trasplante, se demostró la supresión eficaz del ADN del VHB y la normalización de los valores de ALT. Cuando se continuaba administrando lamivudina después del trasplante, la reinfección del injerto por el VHB era menor, tenía lugar una mayor pérdida del HBsAg y la tasa de supervivencia al cabo de 1 año era del 76-100%.

Como era de esperar, debido a la inmunodepresión concomitante, la tasa de aparición de la variante YMDD del VHB, al cabo de 52 semanas de tratamiento, fue superior (36% - 64%) en la población con trasplante de hígado que en los pacientes inmunocompetentes con HBC (14% - 32%).

Experiencia en pacientes con HBC con fibrosis avanzada o cirrosis: en un estudio controlado con placebo en 651 pacientes con hepatitis B crónica clínicamente compensada y fibrosis o cirrosis confirmadas histológicamente, el tratamiento con lamivudina (32 meses de duración media) redujo significativamente la velocidad de progresión global de la enfermedad (34/436, 7,8% para lamivudina, frente a 38/215, 17,7% para placebo, p=0,001), demostrado por un reducción significativa en el porcentaje de pacientes que experimentaron un aumento en la puntuación de Child-Pugh (15/436, 3,4% frente a 19/215, 8,8%, p=0,023) o bien un desarrollo de carcinoma hepatocelular (17/436, 3,9% frente a 16/215, 7,4%, p=0,047). La velocidad de progresión global de la enfermedad en el grupo tratado con lamivudina fue mayor en aquellos pacientes en los que se detectó la variante YMDD del ADN del VHB (23/209, 11%), en comparación con aquellos en los que no se detectó la variante (11/221, 5%). Sin embargo, la progresión de la enfermedad en pacientes con YMDD en el grupo tratado con lamivudina fue menor que la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con placebo (23/209, 11%, frente a 38/214, 18% respectivamente). La seroconversión de HBeAg fue confirmada en el 47% (118/252) de los pacientes tratados con lamivudina, y el 93% (320/345) de los pacientes que recibieron lamivudina se convirtieron en ADN del VHB negativos durante el estudio (VERSANT [versión 1], ensayo bDNA, LLOD < 0,7 mEq/ml).

Experiencia en niños y adolescentes: se ha administrado lamivudina a niños y adolescentes con HBC compensada en un estudio controlado con placebo en 286 pacientes de edades comprendidas entre los 2 y los 17 años. La población estaba compuesta principalmente por niños con hepatitis B de grado mínimo. Se empleó una dosis de 3mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 100 mg diarios) en niños de edades comprendidas entre 2 y 11 años y una dosis de 100 mg una vez al día en adolescentes de 12 años y mayores. Se necesita conocer más datos acerca de esta dosis. La diferencia en los índices de seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) entre placebo y lamivudina no fue estadísticamente significativa en esta población (los índices después de un año fueron del 13% (12/95) para placebo frente al 22% (42/191) para lamivudina; p=0,057). La incidencia de la variante YMDD del VHB fue similar a la observada en adultos, variando del 19% en la semana 52 hasta el 45% en pacientes tratados de forma continuada durante 24 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre el 80-85 %. Tras la administración por vía oral, el tiempo medio (tmax) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmax) es de aproximadamente una hora. A dosis terapéuticas, es decir, 100 mg una vez al día, la Cmax es del orden de 1,1-1,5 µg/ml siendo los niveles mínimos de 0,015-0,020 µg/ml.

La administración de lamivudina con alimentos dio lugar a un retraso de tmax y a una Cmax inferior (reducida en un 47 %). No obstante, la cantidad de lamivudina absorbida (en función del AUC) no se vio afectada, por lo que lamivudina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Según los estudios realizados con lamivudina por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y su unión a proteínas plasmáticas es baja. Los datos limitados de que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nervioso central y que alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). El valor medio del ratio LCR/concentración sérica de lamivudina a las 2-4 horas de la administración por vía oral fue, aproximadamente, de 0,12.

Metabolismo: Lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia inalterada. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otras sustancias es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación: El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de, aproximadamente, 0,3 l/h/kg. La semivida de eliminación observada es de 5 a 7 horas. Lamivudina se excreta en su mayor parte inalterada en orina por filtración glomerular y secreción activa (sistema de transporte catiónico orgánico). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 70 % de la eliminación de lamivudina.

Poblaciones especiales: Los estudios en pacientes con insuficiencia renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Es necesario reducir la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase sección 4.2).

La farmacocinética de lamivudina no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Los datos limitados de que se dispone en pacientes sometidos a trasplante hepático, demuestran que la insuficiencia en la función hepática no tiene un impacto significativo sobre la farmacocinética de lamivudina a menos que esté acompañada de disfunción renal.

En pacientes ancianos, el perfil farmacocinético de lamivudina indica que un envejecimiento normal con la disminución de la función renal que lo acompaña, carece de efecto clínicamente significativo sobre la exposición a lamivudina, excepto en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min (véase sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no se asoció con toxicidad en ningún órgano principal. A las dosis más altas se observaron efectos menores sobre los indicadores de las funciones hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuento de eritrocitos y neutropenia. Estos efectos se observaron con poca frecuencia en los estudios clínicos.

Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos de nucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma de ratón. Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas aproximadamente 60-70 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluye

11 que lamivudina no representa un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos a tratamiento.

Los estudios sobre la reproducción en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y tampoco han mostrado efectos sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce embrioletalidad temprana cuando se administra a conejos preñados a niveles de exposición comparables a los alcanzados en el hombre, pero no en la rata incluso a exposiciones sistémicas muy altas.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina realizados con ratas y ratones mostraron la ausencia de potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Carboximetilalmidón de sodio Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Estuches conteniendo 28 u 84 comprimidos con cubierta pelicular en embalaje alveolar (blister) de doble lámina, laminados con policloruro de vinilo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido

12 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 Julio 1999 Fecha de la renovación de la autorización: 29 julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zeffix 5 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Zeffix solución oral contiene 5 mg/ml de lamivudina.

Excipientes: Azúcar (sacarosa) y conservantes: parahidroxibenzoato de metilo (E218) y parahidroxibenzoato de propilo (E216). Para la lista completa, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral. Límpida, incolora o de color amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zeffix está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

· Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica elevados de forma persistente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y / o fibrosis.

· Enfermedad hepática descompensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Zeffix debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Adultos: la dosis recomendada de Zeffix es de 100 mg una vez al día. Zeffix puede administrarse con o sin alimentos.

Duración del tratamiento:

· En pacientes con hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos durante al menos 3-6 meses después de que se confirme la seroconversión de HBeAg (pérdida de HBeAg y ADN del VHB con detección de HBeAc) con el fin de reducir el riesgo de recaída virológica, o hasta que tenga lugar la seroconversión de HBsAg. Esta recomendación está basada en un número limitado de datos (véase sección 5.1 · En pacientes con HBC HBeAg negativos (mutante pre-core), se desconoce la duración óptima del tratamiento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento tras la seroconversión de HBsAg. · En pacientes con HBC tanto HBeAg positivos como HBeAg negativos, el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a una menor respuesta terapéutica a lamivudina, indicada por un aumento en el ADN del VHB y ALT, con respecto a los niveles anteriores durante el tratamiento. En pacientes con duración prolongada de la variante YMDD del VHB debe considerarse el cambio o la adición de un agente alternativo (véase sección 5.1).

14 · No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática descompensada y en receptores de transplante hepático. Si se produce una pérdida de eficacia atribuible a la aparición de la variante YMDD del VHB en estos pacientes, deben considerarse tratamientos adicionales o alternativos (véase sección 5.1).

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix los pacientes deben ser controlados periódicamente para comprobar la existencia de una hepatitis recurrente (véase sección 4.4).

Niños (menores de 12 años) y adolescentes (de 12 a 17 años): Zeffix no está recomendado para uso en niños menores de 12 años y adolescentes de 12 a 17 años, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (véase sección 5.2).

Insuficiencia renal: las concentraciones de lamivudina en suero (AUC) aumentan en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento renal. Por lo tanto, debe reducirse la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto (ver Tabla 1 a continuación).

Tabla 1: Dosificación de Zeffix en pacientes con aclaramiento renal disminuido.

Aclaramiento de creatinina Primera dosis de Zeffix Dosis de mantenimiento ml/min solución oral una vez al día 30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 a <30 5 a <15 <5

Los datos disponibles de pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente (diálisis menor o igual a 4 h 2-3 veces a la semana), indican que tras la reducción de la dosis inicial de lamivudina para ajustar el aclaramiento de creatinina del paciente, no se precisan ajustes de dosis adicionales mientras se practique la diálisis.

Insuficiencia hepática: los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos con enfermedad hepática en fase terminal a la espera de trasplante, demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Según estos datos no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, a menos que esté acompañada de insuficiencia renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha administrado lamivudina a niños (de 2 años y mayores) y adolescentes con hepatitis B crónica compensada. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, la administración de lamivudina en esta población de pacientes no está recomendada actualmente (véase sección 5.1.).

No se ha establecido la eficacia de lamivudina en pacientes coinfectados con hepatitis Delta o hepatitis C.

Los datos son limitados en relación al empleo de lamivudina en pacientes HBeAg negativos (con mutante pre-core) y en aquellos que reciben tratamientos inmunodepresores, incluyendo quimioterapia en cáncer.

Durante el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben ser controlados de forma regular. Debe monitorizarse los niveles de ALT sérica a intervalos de 3 meses y se debe determinar el ADN del VHB y los HBeAg cada 6 meses.

Exacerbaciones de la hepatitis Con el tratamiento prolongado, se han identificado subpoblaciones virales del VHB con una sensibilidad reducida a lamivudina (variante YMDD del VHB). En algunos pacientes el desarrollo de la variante YMDD del VHB puede dar lugar a exacerbación de la hepatitis, detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica y re-emergencia del ADN del VHB. En pacientes con la variante YMDD del VHB y empeoramiento de enfermedad hepática (aumento de ALT con o sin cirrosis descompensada) o hepatitis B recurrente tras trasplante hepático, debe considerarse el cambio o la adición de un agente alternativo.

Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix o se produce una pérdida de eficacia debido al desarrollo de la variante YMDD del VHB (véase sección 4.2), algunos pacientes pueden presentar sintomatología de hepatitis recurrente, tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio. Si se interrumpe el tratamiento con Zeffix, los pacientes deben controlarse periódicamente tanto desde el punto de vista clínico, como a través de la evaluación de las pruebas de la función hepática en suero (niveles de ALT y bilirrubina) durante al menos cuatro meses, y luego según esté clínicamente indicado. La exacerbación de la hepatitis ha sido detectada principalmente por elevaciones de ALT sérica, además de la re-emergencia del ADN del VHB. Para más información referente a la frecuencia de elevaciones de ALT tras el tratamiento véase la Tabla 3 de la Sección 5.1. Experiencia Clínica. La mayoría de las reacciones han sido auto­limitadas, sin embargo, se han observado algunas muertes. No existen datos suficientes sobre los beneficios de la reiniciación del tratamiento con lamivudina en pacientes que presenten sintomatología de hepatitis recurrente post tratamiento.

Los receptores de trasplante y los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan un mayor riesgo de replicación viral activa. Debido a la reducción de la función hepática en estos pacientes, la reactivación de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina o la pérdida de eficacia durante el tratamiento puede inducir una descompensación grave e incluso mortal. En estos pacientes se deberían controlar los parámetros clínicos, virológicos y serológicos asociados a la hepatitis B, funciones renal y hepática y respuesta antiviral durante el tratamiento (al menos cada mes) y, si se interrumpe el tratamiento por alguna razón, durante al menos 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de laboratorio a controlar deberían incluir (como mínimo) ALT en suero, bilirrubina, albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y situación virológica: antígeno/anticuerpo VHB y concentraciones en suero de ADN del VHB si es posible. Los pacientes que experimenten signos de insuficiencia hepática durante o después del tratamiento se deben controlar con más frecuencia según esté indicado.

Co-infección con VIH Para el tratamiento de pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH y que estén recibiendo o esté en sus planes recibir tratamiento con lamivudina o con la combinación lamivudina/zidovudina, debe mantenerse la dosis de lamivudina prescrita para la infección por VIH (normalmente 150 mg/dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales). En los pacientes infectados al mismo tiempo con el VIH que no precisen tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH al utilizar sólo lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Transmisión de la hepatitis B No se dispone de información sobre la transmisión materno fetal del virus de la hepatitis B en mujeres embarazadas que estén en tratamiento con lamivudina. Se deben seguir los procedimientos estándar recomendados de inmunización frente al virus de la hepatitis B en niños.

Debe informarse a los pacientes de que el tratamiento con lamivudina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que deberán tomarse las precauciones adecuadas.

16 Los pacientes con problemas raros de intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Los pacientes diabéticos deben ser informados de que cada dosis de solución oral (100 mg = 20 ml) contiene 4 g de sacarosa.

La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo y de propilo. Estos productos pueden provocar una reacción alérgica en algunos individuos. Esta reacción puede ser retardada.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La probabilidad de interacciones metabólicas es escasa debido al metabolismo y unión a proteínas limitados y a la casi completa eliminación renal de la sustancia inalterada.

La lamivudina se elimina predominantemente por secreción catiónica orgánica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con con otros medicamentos administrados al mismo tiempo, especialmente cuando su principal vía de eliminación sea la secreción renal activa por el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. con otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) se eliminan por este mecanismo sólo en parte y demostraron no interaccionar con lamivudina.

No es probable que sustancias que hayan demostrado excretarse principalmente bien por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular, den lugar a interacciones clínicamente significativas con lamivudina. La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg incrementó la exposición a lamivudina en alrededor de un 40 %. Lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. No obstante, a menos que el paciente presente insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, aunque la exposición general (AUC) no se alteró de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina (véase sección 5.2.).

Lamivudina no ejerce interacciones farmacocinéticas con interferón-alfa cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. No se observaron interacciones adversas clínicamente significativas en pacientes tomando lamivudina al mismo tiempo que medicamentos inmunodepresores comúnmente utilizados (p. ej. ciclosporina A). No obstante, no se han realizado estudios formales de interacción.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos se utilizan al mismo tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de Zeffix en combinación con zalcitabina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de lamivudina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Como consecuencia de la transmisión pasiva de la sustancia a través de la placenta, las concentraciones de lamivudina en el suero del niño al nacer fueron similares a las encontradas en el suero de la madre y del cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo (véase sección 4.4).

Lactancia: tras su administración oral, lamivudina fue excretada en la leche humana a concentraciones similares a las encontradas en suero. Se recomienda, por lo tanto, que las madres en tratamiento con lamivudina no amamanten a sus niños.

17 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Lamivudina fue bien tolerada en estudios clínicos en pacientes con hepatitis B crónica. La incidencia de efectos adversos y anormalidades de laboratorio (a excepción de los incrementos de ALT y CPK, ver a continuación) fue similar entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina. Los efectos adversos comunicados más comunes fueron malestar y fatiga, infecciones del tracto respiratorio, molestias en la garganta y amígdalas, cefalea, dolor y molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia. Las categorías de frecuencia se asignan únicamente a aquellas reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con lamivudina. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Las frecuencias de las reacciones adversas clasificadas como muy frecuentes y frecuentes se determinaron a partir de datos de ensayos clínicos y no se tuvo en cuenta la incidencia previa en los grupos tratados con placebo. Las reacciones adversas al fármaco identificadas durante la vigilancia post- comercialización se clasificaron como raras o muy raras.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes:Incrementos de ALT (ver apartado 4.4).

Durante el tratamiento y tras la retirada de lamivudina se han notificado exacerbaciones de la hepatitis, detectadas principalmente por aumento en las concentraciones de ALT en suero. La mayoría han remitido, aunque muy raramente se han observado muertes (véase sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Incrementos de CPK Muy raras: Trastornos musculares, incluyendo mialgia, calambres y rabdomiolisis

En pacientes con infección por VIH, se han comunicado casos de pancreatitis y neuropatía periférica (o parestesia). En pacientes con hepatitis B crónica no se observaron diferencias en la incidencia de estos efectos entre los pacientes tratados con placebo y los tratados con lamivudina.

Se han comunicado casos, a veces mortales, de acidosis láctica normalmente relacionada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de terapia de combinación de análogos de nucleósidos en pacientes con VIH. Se han comunicado raramente casos de acidosis láctica en pacientes que recibían lamivudina para el tratamiento de hepatitis B.

4.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda en animales, de dosis muy elevadas de lamivudina no produjo toxicidad en ningún órgano. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de la ingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

18 En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido, código ATC: J05AF05.

Lamivudina es un agente antiviral muy activo frente al virus de la hepatitis B en todas las líneas celulares estudiadas y en animales infectados experimentalmente.

Lamivudina es metabolizada tanto por células infectadas como por no infectadas al derivado trifosfato (TP) que es la forma activa del compuesto original. La semivida intracelular del trifosfato en los hepatocitos es de 17-19 horas in vitro. Lamivudina -TP actúa como sustrato para la polimerasa viral del VHB.

La formación de más ADN viral se bloquea por incorporación de lamivudina-TP a la cadena y posterior terminación de la misma.

Lamivudina-TP no interfiere con el metabolismo celular normal de los deoxinucleótidos. También es un débil inhibidor de las alfa y beta ADN polimerasas de mamíferos. Además, lamivudina-TP tiene un escaso efecto sobre el contenido de ADN en las células de mamíferos.

En los estudios relativos a los potenciales efectos de la sustancia sobre la estructura mitocondrial y sobre el contenido y función del ADN, se vio que lamivudina carecía de efectos tóxicos apreciables. Presenta un potencial muy bajo para disminuir el contenido de ADN mitocondrial, no se incorpora de forma permanente al ADN mitocondrial y no actúa como inhibidor de la ADN gamma polimerasa mitocondrial.

Experiencia Clínica

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada: en estudios controlados, el tratamiento durante 1 año con lamivudina suprimió de forma significativa la replicación del ADN del VHB [34-57 % de los pacientes estaban por debajo de los límites de detección del ensayo (ensayo de hibridación en solución de Abbott Genostics, LLOD < 1,6pg/ml)}, normalizó el nivel de ALT (40-72 % de pacientes), indujo la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y detección de HBeAc con pérdida de ADN del VHB [por ensayo convencional], 16-18 % de pacientes), mejoró la histología (38-52 % de pacientes tenían un descenso de o superior a 2 puntos en el Índice de Actividad Histológica de Knodell [IAH]), y redujo la progresión de la fibrosis (en 3-17 % de pacientes) y la progresión a cirrosis.

El tratamiento continuo con lamivudina durante 2 años más en pacientes que no lograron una seroconversión de HBeAg en el primer año en los estudios controlados, dio lugar a una mayor mejoría de la fibrosis en puente. En pacientes con variante YMDD del VHB, 41/82 (50%) mejoraron en la inflamación hepática, y 40/56 (71%) de los pacientes sin variante YMDD del VHB mejoraron. La mejoría en la fibrosis en puente se produjo en 19/30 (63%) de los pacientes sin la variante YMDD y en 22/44 (50%) de los pacientes con la variante. El 5% de los pacientes (3/56) sin la variante YMDD y el 13 % (11/82) de los pacientes con la variante YMDD mostraron un empeoramiento en la inflamación hepática con respecto a los niveles pre-tratamiento. La progresión a cirrosis se produjo en 4/68 (6%) de los pacientes con la variante YMDD, mientras que ningún paciente sin la variante progresó a cirrosis.

En un estudio de tratamiento prolongado en pacientes asiáticos (NUCB3018), la tasa de seroconversión de HBeAg y la velocidad de normalización de ALT al final del periodo de tratamiento

19 de 5 años, fueron de 48 % (28/58) y 47% (15/32), respectivamente. La seroconversión de HBeAg aumentó en pacientes con niveles elevados de ALT; seroconvirtieron el 77% (20/26) de los pacientes con niveles de ALT previos al tratamiento >2x LNS. Al final de los 5 años, todos los pacientes tuvieron niveles de ADN del VHB indetectables o menores que los niveles previos al tratamiento.

En la Tabla 2 se resumen los últimos resultados del ensayo según el estado de la variante YMDD.

Tabla 2: Resultados de eficacia de 5 años según el estado de YMDD (Estudio asiático) NUCB3018

Pacientes, % (nº.)

YMDD1 No YMDD1 Estado de la variante YMDD del VHB

Seroconversión deHBeAg

38 (15/40) 72 (13/18) - Todos los pacientes - ALT basal 1 x LNS2 - ALT basal > 2 x LNS

ADN del VHB no detectable

5 (2/40) 6 (1/18) - Basal 3

- Semana 260 4 negativo positivo < nivel basal positivo >nivel basal

Normalización de ALT

- Basal normal por encima de lo normal

- Semana 260 normal por encima de lo normal < nivel basal por encima de lo normal > nivel basal

Los pacientes categorizados como variante YMDD fueron aquellos con 5% de variante YMDD del VHB en 1. cualquier instante del año durante el período de estudio de 5 años. Los pacientes categorizados como no variante - YMDD fueron aquellos con > 95% de tipo salvaje para cualquier momento del año durante el periodo de 5 años del estudio 2. Límite normal superior 3. Ensayo de hibridación en solución Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml) 4. Ensayo Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

También se dispone de datos comparativos según el status YMDD para su evaluación histológica, pero sólo hasta 3 años. . En pacientes con la variante YMDD del VHB, 18/39 (46%) experimentaron una mejoría en la actividad necroinflamatoria, y 9/39 (23%) un empeoramiento. En los pacientes sin la variante, 20/27 (74%) experimentaron mejoría en la actividad necroinflamatoria, y 2/27 (7%) empeoramiento.

20 Después de la seroconversión del HBeAg, la respuesta serológica y la remisión clínica son generalmente duraderas tras interrumpir el tratamiento con lamivudina. Sin embargo, pueden ocurrir recaídas tras la seroconversión. En un estudio a largo plazo de seguimiento de pacientes que tuvieron seroconversión e interrumpieron el tratamiento con lamivudina, la recaída virológica posterior ocurrió en un 39% de los sujetos. Por tanto, tras la seroconversión de HBeAg, los pacientes deben ser controlados periódicamente para determinar si las respuestas serológica y clínica se mantienen. En pacientes que no mantengan una respuesta serológica constante, debería considerarse un re- tratamiento, o bien con lamivudina, o bien con un agente antiviral alternativo para la reanudación del control clínico del VHB.

En pacientes bajo seguimiento hasta 16 semanas tras la interrupción del tratamiento un año después de iniciarlo, se han observado con mayor frecuencia elevaciones de ALT post-tratamiento en pacientes que habían recibido lamivudina que en pacientes que habían recibido placebo. En la Tabla 3 se muestra una comparación de las elevaciones de ALT post-tratamiento entre las semanas 52 y 68 en pacientes que interrumpieron el tratamiento en la semana 52 y pacientes en los mismos estudios que recibieron placebo a lo largo del período de tratamiento. La proporción de pacientes que tuvieron elevaciones de ALT post-tratamiento junto con un aumento de los niveles de bilirrubina fue baja y similar en pacientes que recibieron tanto lamivudina como placebo.

Tabla 3: Elevaciones de ALT post-tratamiento en 2 estudios controlados con placebo en adultos

Pacientes con Elevación de ALT/ Valor Anormal Lamivudina Placebo ALT 2 x valor basal 37/137 (27%) 22/116 (19%) ALT 3 x valor basal 29/137 (21%) 9/116 (8%) ALT 2 x valor basal y ALT absoluta>500 UI/l 21/137 (15%) 8/116 (7%) ALT 2 x valor basal; y bilirrubina >2 x LNS y 2 x valor basal * Cada paciente puede estar representado en una o más categorías.

Comparable a Toxicidad de Grado 3 de acuerdo al criterio modificado de la OMS. LNS = Límite normal superior.

Experiencia en pacientes con HBC HBeAg negativos: los datos iniciales indican que la eficacia de lamivudina en pacientes con HBC HBeAg negativos es similar a la de pacientes con HBC HBeAg positivos, obteniendoel71% de los pacientes ADN del VHB suprimido por debajo del límite de detección del ensayo; el 67%, normalización de ALT; y el 38%, una mejoría del IAH tras un año de tratamiento. Cuando se interrumpió el tratamiento con lamivudina, la mayoría de los pacientes (70%) volvieron a presentar replicación viral. Se dispone de datos procedentes de un estudio de tratamiento prolongado en pacientes HBeAg negativos, tratados con lamivudina (NUCAB3017). Tras dos años de tratamiento en este estudio, se observó la normalización de los niveles de ALT, y no se detectó ADN del VHB en 30/69 (43%) y 32/68 (47%) de los pacientes, respectivamente, así como una mejoría en la tasa de necroinflamación en 18/49 (37%) de los pacientes. En pacientes sin la variante YMDD del VHB, 14/22 (64%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación y 1/22 (5%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. En pacientes con la variante, 4/26 (15%) mostraron mejoría en la tasa de necroinflamación, y 8/26 (31%) empeoraron con respecto a los niveles pre-tratamiento. Ningún paciente en ninguno de los grupos progresó a cirrosis.

Frecuencia de aparición de la variante YMDD del VHB e impacto en la respuesta al tratamiento: la monoterapia con lamivudina da lugar a la aparición de la variante YMDD del VHB en aproximadamente el 24% de los pacientes tras un año de terapia, aumentando hasta el 67% tras 4 años de terapia. El desarrollo de la variante YMDD del VHB está asociado con una reducción en la respuesta al tratamiento en algunos pacientes, lo cual se evidencia por un aumento de los niveles de ADN del VHB y por elevación de los niveles de ALT, con respecto a los niveles previos durante la terapia, progresión de signos y síntomas de enfermedad hepática y/o empeoramiento de hall



Prospectos de medicamentos.