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ZERIT 1MG/ML 200MG 10 FRASCOS ORAL 200 ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ESTAVUDINA
Codigo Nacional: 649855
Codigo Registro: 96009009
Nombre de presentacion: ZERIT 1MG/ML 200MG 10 FRASCOS ORAL 200 ML
Laboratorio: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Fecha de autorizacion: 1998-01-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1998-03-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zerit 15 mg cápsula dura

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 15 mg de estavudina. Para la lista completa de Excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura. La cápsula dura es roja y amarilla opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS "1964" marcadas en una parte y "15" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zerit está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Por vía oral.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH (ver también sección 4.4).

Adultos: la dosis recomendada es: Peso del paciente Dosis de Zerit < 60 kg 30 mg dos veces al día (cada 12 horas) 60 kg 40 mg dos veces al día

Adolescentes, niños y lactantes mayores de 3 meses: la dosis recomendada es: Edad y/o Peso del paciente Dosis de Zerit < 30 kg 1 mg/kg dos veces al día (cada 12 horas) 30 kg dosis recomendada para adultos

Para conseguir una absorción óptima, Zerit debe administrarse con el estómago vacío (es decir, al menos una hora antes de las comidas), si esto no fuera posible, se puede tomar con una comida ligera. Zerit puede también administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y mezclando el contenido con los alimentos.

Lactantes menores de 3 meses: consultar la Ficha técnica de la formulación, polvo para solución oral.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Ajuste de la dosis

Neuropatía Periférica: si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica (caracterizada generalmente por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos) (ver apartado 4.4) debería considerarse la posibilidad de cambiar a los pacientes a un tratamiento alternativo, si fuera adecuado. En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la

2 reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio. Los posibles beneficios de una reducción de dosis deberán sopesarse en cada caso, en función de los riesgos que podría provocar esta medida (como, concentraciones intracelulares más bajas).

Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis inicial.

Insuficiencia renal: se recomiendan las dosis siguientes: Peso del paciente 26-50 ml/min 25 ml/min < 60 kg 15 mg dos veces al día 15 mg cada 24 horas 60 kg 20 mg dos veces al día 20 mg cada 24 horas * Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar Zerit al finalizar la sesión de hemodiálisis, y a la misma hora en los días sin sesión de diálisis.

Teniendo en cuenta que en los pacientes pediátricos, la vía urinaria es la principal vía de eliminación de estavudina, el aclaramiento de estavudina podria estar alterado en los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Aunque no se dispone de datos suficientes para recomendar un ajuste específico de la dosificación de Zerit en esta población de pacientes, debería considerarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo de tiempo entre dosis tal como se considera en el caso de los adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a estavudina o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica: los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica presentan un riesgo más elevado de desarrollar neuropatía. Si es necesario administrar Zerit en este tipo de pacientes, es esencial una monitorización clínica cuidadosa. Los síntomas de neuropatía periférica se caracterizan por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos.

Pancreatitis: los pacientes tratados con Zerit, con antecedentes de pancreatitis tienen una incidencia de pancreatitis de aproximadamente un 5%, en comparación con aproximadamente un 2% en pacientes sin dicho antecedente. Se debe vigilar de cerca la aparición de síntomas de pancreatitis en pacientes de alto riesgo o en aquéllos que estén recibiendo productos que se sabe están asociados con la aparición de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) se ha comunicado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático, fallo renal o parálisis motora. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.

Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de estos pacientes de mayor riesgo. (Ver también sección 4.6).

Disfunción hepática: se han registrado casos de hepatitis o insuficiencia hepática, que en ocasiones han sido fatales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de estavudina en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con medicamentos antirretrovirales de combinación tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con estas especialidades farmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En el caso de elevaciones rápidas de los niveles de transaminasas (ALT/AST > 5 veces el límite normal superior, LNS), debería considerarse la interrupción del tratamiento con Zerit y cualquier otro medicamento potencialmente hepatotóxico.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se deberá evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando fuese necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH positivo. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. El conocimiento actual sobre el mecanismo de acción es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de una relación entre la lipomatosis visceral y los Inhibidores de la Proteasa, y la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de la Transcriptasa Inversa (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral o trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase sección 4.8).

En los pacientes a tratamiento con estavudina, existen evidencias de que la toxicidad ADN mitocondrial podría estar asociada con características específicas de lipoatrofia. Esto debería tenerse en cuenta cuando se considere iniciar una terapia antirretroviral de combinación con estavudina.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Lactantes menores de 3 meses: se dispone de datos de seguridad provenientes de estudios clínicos de hasta 6 semanas de tratamiento realizados en 179 pacientes recién nacidos y lactantes menores de 3 meses (ver apartado 4.8).

4 Se deberá tener en especial consideración la historia del tratamiento antirretroviral administrado a la madre y el perfil de resistencia de la cepa VIH de la misma.

Disfunción mitocondrial: se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido (ver además sección 4.8). Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con estavudina asociada con hidroxiurea y didanosina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con estavudina, hidroxiurea y didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración de hidroxiurea en el tratamiento de la infección por VIH.

Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (120 mg). Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Ya que estavudina se secreta activamente por los túbulos renales, son posibles las interacciones con con otros medicamentos secretados activamente, por ejemplo, con trimetoprim. Sin embargo no se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con lamivudina.

Zidovudina y estavudina son fosforiladas por el enzima celular (timidina quinasa), que fosforila preferencialmente zidovudina, disminuyendo de este modo la fosforilación de estavudina a su forma activa trifosfato. Por ello, no se recomienda la utilización de zidovudina en combinación con estavudina.

Los estudios in vitro indicaron que la activación de estavudina es inhibida por doxorubicina y ribavirina, pero no por con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH que igualmente se fosforilan, (por ej: didanosina, zalcitabina, ganciclovir y foscarnet). Por lo tanto, la coadministración de estavudina con doxorrubicina o ribavirina deberá asumirse con precaución. No se ha investigado la influencia de estavudina sobre las cinéticas de fosforilación de otros análogos de nucleósidos distintos de zidovudina.

No se han observado interacciones clínicamente significativas de estavudina o de estavudina y didanosina con nelfinavir.

La estavudina no inhibe a las principales isoformas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 por lo tanto, es poco probable que haya interacciones farmacológicas clínicamente significaticas con medicamentos que sean metabolizados por estas vías.

Como la estavudina no se une a las proteínas plasmáticas, no se espera que afecte a la farmacocinética de los medicamentos unidos a estas proteínas.

No se han realizado estudios específicos de interacción con otros fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zerit no debería administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada, pero se han observado casos de anomalías congénitas y abortos.

El estudio AI455-094, realizado en Sudáfrica, fue un estudio de prevención de la transmisión madre- hijo en el que se incluyeron 362 parejas madre-hijo. Las mujeres embarazadas sin tratamiento previo fueron incluidas en el estudio en la semana 34-36 de la gestación y tratadas hasta el momento del parto. Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida. En las ramas de tratamiento del estudio en que se incluía estavudina, los recién nacidos eran tratados con 1 mg/Kg de estavudina, dos veces al día durante 6 semanas. El tiempo máximo fue en algunos casos hasta 24 semanas de edad. Las parejas madre-hijo fueron randomizadas según el tratamiento recibido, estavudina (N= 91), didanosina (N= 94), estavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89). Los promedios de intervalos de confianza 95% para la transmisión madre a hijo fueron de, 5.4-19.3% (estavudina); 5.2-18.7% (didanosina); 1.3-11.2% (estavudina + didanosina) y 1.9-12.6% para zidovudina.

Los datos de seguridad preliminares de este estudio (ver también sección 4.8) mostraron un incremento de la mortalidad infantil en el grupo tratado con estavudina + didanosina (10%) en comparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una incidencia más elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

En este estudio no se recogieron datos sobre el contenido de ácido láctico en suero. Sin embargo, se ha notificado acidosis láctica (ver apartado 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento anti-retroviral. En animales, solamente se ha observado toxicidad embriofetal a niveles elevados de exposición. Estudios preclínicos han demostrado transferencia de estavudina a traves de la placenta (ver apartado 5.3).Hasta que se disponga de datos adicionales, Zerit debe administrarse durante el embarazo sólo después de haberlo considerado cuidadosamente, la información de que se dispone es insuficiente para recomendar Zerit en la prevención de la transmisión madre a hijo del VIH. Además, la combinación de estavudina y didanosina deberá ser utilizada con precaución durante el embarazo y se recomendará solamente si el beneficio potencial prevalece claramente sobre el riesgo potencial.

Se recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH a los niños. Los datos disponibles sobre la excreción de estavudina en la leche humana, son insuficientes para establecer el riesgo en el lactante. Estudios en ratas lactantes demostraron que estavudina se excreta en la leche materna. Por esta razón debe recomendarse a las madres interrumpir la lactancia antes de tomar Zerit.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En base a las propiedades farmacodinámicas de estavudina, es poco probable que Zerit afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

6 4.8 Reacciones adversas

Adultos: existe disponible una amplia experiencia de seguridad con Zerit utilizado en monoterapia y en regímenes de combinación. Muchas de las reacciones adversas graves notificadas con estavudina fueron compatibles con el curso de la infección por VIH o con los efectos secundarios de tratamientos concomitantes.

Neuropatía periférica: En los estudios en combinación de Zerit con lamivudina más efavirenz, la frecuencia de los síntomas neurológicos periféricos fue del 19% (6% de moderado a grave), con un promedio de discontinuación debido a la neuropatía del 2%. En los estudios en monoterapia con Zerit la neuropatía periférica fue dosis-dependiente y requirió modificación de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los pacientes generalmente experimentaron resolución de los síntomas tras la interrupción o la reducción de la dosis.

Pancreatitis: la pancreatitis, en ocasiones fatal, se presentó en hasta un 2-3% de los pacientes reclutados en ensayos clínicos de monoterapia (ver apartado 4.4). La pancreatitis fue detectada en < 1% de los pacientes en los estudios de terapia de combinación con Zerit.

Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, fatales en algunos casos, con el uso de estavudina y con otros análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4).

Síndrome de Reactivación Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (véase sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación está definida aplicando la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1,000, < 1/100); rara (> 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Reacciones adversas (moderadas a graves) fueron notificadas por 467 pacientes tratados con Zerit en combinación con lamivudina y efavirenz en dos ensayos clínicos aleatorios y un estudio de continuación a largo plazo (investigación total llevada a cabo: 56 semanas de mediana extendiendose a 119 semanas). Las siguientes reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el régimen del estudio en base a atribución de los investigadores y han sido identificadas como frecuentes:

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea; dolor abdominal, náusea; vómitos; dispepsia

Alteraciones generales y Frecuentes: fatiga condiciones en el punto de Poco frecuentes: astenia administración:

Alteraciones hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatitis o ictericia

Trastornos nutricionales y del Frecuentes: lipoatrofia*, lipodistrofia metabolismo: Poco frecuentes: acidosis láctica (incluyendo debilidad motora en

Trastornos musculoesqueléticos Poco frecuentes: artralgia, mialgia y del tejido conectivo:

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: síntomas neurológicos periféricos incluyendo

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión

Trastornos de la piel y tejidos Frecuentes: erupción, prurito subcutáneos: Poco frecuentes: urticaria

* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).

Los porcentajes de interrupción del tratamiento debido a los efectos indeseables fueron de 7% para los pacientes tratados con Zerit.

Fueron notificadas anomalías en los parámetros de laboratorio en estos dos ensayos clínicos y en otro estudio de seguimiento que están en desarrollo incluyendo elevaciones de GPT (> 5 x LNS) en un 3%, de GOT (> 5 x LNS) en un 2% y de lipasa ( 2,1 LNS) en un 3%, de los pacientes en el grupo de Zerit. Se ha notificado neutropenia (< 750 células/mm3) en un 5%, trombocitopenia (plaquetas < 50.000/mm3) en un 2%, y baja hemoglobina (< 8 g/dl) en < de 1% de los pacientes que recibieron Zerit. En estos estudios no fue evaluada la macrocitosis, pero en un estudio realizado anteriormente se detectó que Zerit estaba asociado con ella (MCV > 112 fl en 30% de los pacientes con Zerit.

Adolescentes, niños y lactantes: los efectos adversos y las anomalías graves en los parámetros de laboratorio comunicados en pacientes pediátricos en el rango de edad comprendida entre el nacimiento y la adolescencia que recibieron estavudina en estudios clínicos, fueron en general, similares en tipo y frecuencia a los observados en adultos. No obstante, es menos frecuente la neuropatía periférica clínicamente significativa. Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricos de edades entre 3 meses y 6 años recibieron 2 mg/kg/día de Zerit durante una media de 6.4 meses; un estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.

En el estudio AI455-094 (ver también sección 4.6) el período de seguimiento de la seguridad fue limitado, de sólo 6 meses, lo que resulta insuficiente para detectar a largo plazo, reacciones adversas

8 neurológicas y toxicidad mitocondrial. Anomalías importantes en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 detectadas en el grupo de 91 lactantes tratados con estavudina fueron: neutrófilos bajos en un 7%, hemoglobina baja en un 1%, incremento de ALT en un 1%, y sin anomalías en cuanto a la lipasa. Las posibles alteraciones del ácido láctico en suero, no fueron recogidas. No se detectaron diferencias notables en la frecuencia de las reacciones adversas entre los grupos de tratamiento. Hubo, sin embargo, un incremento de la mortalidad infantil en el grupo de estavudina + didanosina (10%) en comparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una incidencia muy elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

Post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas espontáneamente despues del lanzamiento del producto, durante su comercialización:

Alteraciones del sistema sanguineo y Desconocida: trombocitopenia linfático:

Alteraciones metabólicas y Frecuente: hiperlactatemia asintomática; nutricionales: Desconocida: acidosis láctica

Alteraciones hepatobiliares: Desconocida: fallo hepático, hepatitis y esteatosis hepática.

Alteraciones del sistema nervioso: Desconocida: debilidad motora (a menudo informada en los

Disfunción mitocondrial: una revisión de los datos de seguridad post-comercialización mostraron reacciones adversas que indicaban una disfunción mitocondrial que fue detectada en recién nacidos y en pacientes pediátricos expuestos a tratamiento con uno o más análogos nucleósidos (ver también sección 4.4). El estado del VIH para los recién nacidos y los lactantes menores de 3 meses fue negativo, para los lactantes mayores en cambio el estado tendía a ser positivo. El perfil de las reacciones adversas en los recién nacidos y en los lactantes de 3 meses de edad mostró incrementos en los niveles de ácido láctico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento de la transaminasa hepática e incremento de lípidos incluyendo hipertrigliceridemia. El número de casos en los lactantes mayores fue demasiado pequeño como para identificar una relación.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos tratados con hasta 12 veces la dosis diaria recomendada no reveló toxicidad aguda. Las complicaciones de una sobredosificación crónica podrían incluir neuropatía periférica y alteración de la función hepática. El aclaramiento medio de estavudina en hemodiálisis es de 120 ml/min. Se desconoce su contribución a la eliminación total en caso de sobredosis. Asimismo, no se conoce si estavudina se elimina por diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: nucleósido inhibidor de transcriptasa inversa código ATC J05AF04.

Estavudina, un análogo de la timidina, es un agente antivírico con actividad in vitro frente al VIH en células humanas. Por medio de las quinasas celulares se fosforila a estavudina trifosfato inhibiendo la transcriptasa inversa por competición con el sustrato natural, timidina trifosfato. También inhibe la síntesis del ADN viral, provocando la terminación de la cadena de ADN debido a la ausencia del grupo 3'-hidroxilo necesario para la elongación del ADN. La polimerasa celular del ADN es también

9 sensible a la inhibición por la estavudina trifosfato, mientras que las polimerasas celulares y se inhiben a concentraciones 4.000 y 40 veces superiores, respectivamente, a las necesarias para inhibir la transcriptasa inversa del VIH. Se puede elegir el tratamiento con estavudina y/o mantener mutaciones asociadas a la resistencia a zidovudina. Los cultivos que contienen estas mutaciones permanecen sensibles a estavudina. No se conoce la relevancia clínica de estos descubrimientos. La actividad de la estavudina se ve afectada por la resistencia multi-fármaco asociada a mutaciones tales como Q151 M. Se ha comunicado una reducción de hasta más de 10 veces de la sensibilidad de la estavudina frente a algunas cepas que reducen la sensibilidad de zidovudina y lamivudina. No se han identificado in vivo mutaciones asociadas con un alto grado de resistencia específica a la estavudina.

Eficacia clínica

Zerit ha sido estudiado en combinación con otros agentes antirretrovirales, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz y nelfinavir.

El estudio AI455-099 fue de 48 semanas, randomizado, doble-ciego, con Zerit (40 mg dos veces al día) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día), en 391 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 272 células/mm3 (rango entre 61 y 1.215 células/mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de 4,80 log10 copias/ml (rango 2,6 a 5,9 log10 copias/ml) en estado basal. Los pacientes eran principalmente varones (70%) y no blancos (58%) con una media de edad de 33 años (rango de 18 a 68 años).

El estudio AI455-096 fue de 48 semanas, randomizado, doble ciego, con Zerit (40 mg dos veces al día) en combinación con lamivudina (150 mg dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día), en 76 pacientes no tratados previamente, con una mediana de recuento de células CD4 de 261 células/mm3 (rango entre 63 y 962 células/mm3) y una mediana de ARN de VIH-1 plasmático de 4,63 log10 copias/ml (rango 3,0 a 5,9 log10 copias/ml) en estado basal. Los pacientes eran principalmente varones (76%) y blancos (66%) con una media de edad de 34 años (rango de 22 a 67 años).

Los resultados de AI455-099 y AI455-096 se presentan en la tabla siguiente: Estudio Porcentaje de Porcentaje de Cambio medio Cambio medio de AI455-099 (48 semanas)b Zerit+ lamivudina + 73 55 -2,83 +182 efavirenz (n = 391)

AI455-096 (48 semanas)b Zerit+ lamivudina + 66 38 -2,64 +195 efavirenz (n = 76) a Porcentaje de pacientes que tienen ARN del VIH < 400 c/ml ó < 50 c/ml y que no cumplieron ningún criterio de fracaso de tratamiento incluyendo el desarrollo de un nuevo evento definitorio de SIDA. b Estos estudios fueron diseñados para comparar dos formulaciones de Zerit. Se presentan solamente los datos de la formulación comercializada.

En pacientes adolescentes, pediátricos y lactantes la administración de estavudina está avalada por los resultados de estudios adecuados y bien controlados en adultos con datos adicionales de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (Ver también las secciones 4.8 y 5.2).

10 5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos

Absorción: la biodisponibilidad absoluta es del 86±18%. Tras la administración de dosis orales múltiples de 0,5-0,67 mg/kg, se obtuvo un valor de Cmax de 810±175 ng/ml. Cmax y AUC aumentaron proporcionalmente con la dosis en los rangos de dosis intravenosa de 0,0625-0,75 mg/kg, y oral de 0,033-4,0 mg/kg. En ocho pacientes que recibieron 40 mg de estavudina dos veces al día en ayunas, la AUC en estado de equilibrio fue 1284± 227 ngh/ml (18%) (media ± DS [% CV], la Cmáx fue 536±146 ng/ml (27%), y la Cmin fue 9±8 ng/ml (89%).Un estudio realizado en pacientes asintomáticos demostró que la exposición sistémica es similar mientras que la Cmax es más baja y la Tmax más prolongada, cuando estavudina se administra con una ingesta estándar rica en grasas en comparación con la administración en ayunas. Se desconoce la significación clínica de este aspecto.

Distribución: el volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 46±21 l. No es posible detectar niveles de estavudina en líquido cefalorraquídeo (LCR) hasta transcurridas al menos 2 horas despues de la administración oral. Cuatro horas después de la administración, la relación LCR/plasma fue de 0,39±0,06. No se observó acumulación significativa de estavudina con administraciones repetidas cada 6, 8, ó 12 horas.La unión de estavudina a las proteínas plasmáticas fue despreciable para un rango de concentración de 0.01 a 11.4µg/ml. La estavudina se distribuye igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma.

Metabolismo: No se ha determinado el metabolismo de la estavudina en humanos. Los estudios realizados en monos indican que la mayor parte de la dosis que no se excreta inalterada en orina (aproximadamente el 50%) se hidroliza a timina y azúcar.

Eliminación: la vida media de eliminación terminal es de 1,3±0,2 horas tras una dosis única, y de 1,4±0,2 horas tras dosis múltiples, y es independiente de la dosis. In vitro, el trifosfato de estavudina tiene una vida media intracelular de 3,5 horas en las células T-CEM (una línea linfoblastoide T humana) y en las células sanguíneas periféricas mononucleares, avalando la dosificación de dos veces al día. El aclaramiento total de estavudina es de 594±164 ml/min, y el aclaramiento renal es de 237±98 ml/min, indicando la presencia de secreción tubular activa añadida a la filtración glomerular. Tras la administración i.v., el 42±7% de la dosis se excreta inalterada en la orina. Los valores correspondientes tras la administración oral de una dosis única y dosis múltiples son 34±5% y 40±12%,respectivamente. El 60% del fármaco restante se elimina presumiblemente por vias endógenas. La vida media de estavudina es aproximadamente de 2 horas. La farmacocinética de la estavudina fue independiente del tiempo, ya que la relación entre AUC(ee) en estado estacionario y AUC(0-t) tras la primera dosis fue aproximadamente de 1. Tras la administración oral, la variación intra- e interindividual en las características farmacocinéticas de la estavudina es baja, aproximadamente un 15% y un 25%, respectivamente.

Poblaciones especiales

Adolescentes, niños y lactantes: La exposición total a estavudina fue comparable entre adolescentes, niños y lactantes de más de 14 días que recibieron 2 mg/kg/día y adultos que recibieron 1 mg/kg/día. El aclaramiento oral aparente fue aproximadamente de 14 ml/min/kg en pacientes de 5 semanas a 15 años, 12 ml/min/kg en lactantes de 14 a 28 días y 5 ml/min/kg en el día del nacimiento. De 2 a 3 horas después de la administración, la relación LCR/plasma de estavudina osciló en el rango de 16% hasta el 125% (media de 59±35%).

Insuficiencia renal: el aclaramiento de la estavudina disminuye cuando disminuye el aclaramiento de creatinina; por tanto, se recomienda ajustar la dosificación de Zerit en pacientes con función renal disminuida (ver apartado 4.2).

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de la estavudina en pacientes con insuficiencia hepática fue similar a la observada en pacientes con función hepática normal.

11 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en animales muestran toxicidad embriofetal a niveles muy elevados de exposición. un estudio ex vivo empleando un modelo de placenta humana demostró que la estavudina alcanza la circulación fetal por simple difusión. Un estudio en rata también mostró la transferencia de la estavudina a la placenta, con una concentración en el tejido fetal de aproximadamente 50% de la concentración plasmática materna. La estavudina fue genotóxica en los ensayos in vitro en linfocitos humanos con actividad trifosforilante (en los cuales no se establecieron los niveles sin efecto), en fibroblastos de ratón, y en el ensayo in vivo de aberraciones cromosómicas. Con otros análogos nucleósidos se han observado efectos similares. Estavudina fue carcinogénica en ratón (tumores hepáticos) y rata (tumores hepáticos colangiocelular, hepatocelular, hepatocolangiocelular, y/o vascular, y carcinomas de vejiga urinaria) a niveles de exposición muy elevados. No se observó carcinogenicidad a dosis de 400 mg/kg/día en ratón y 600 mg/kg/día en rata, correspondiendo, a exposiciones ~ 39 y 168 veces, respectivamene, la esperada en humanos, lo que sugiere un potencial carcinogénico no significativo de estavudina en la terapia clínica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de la cápsula: Lactosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Almidón glicolato sódico

Cubierta de la cápsula: Gelatina Colorante óxido de hierro (E172) Dióxido de silicona Laurilsulfato sódico Dióxido de titanio (E171)

Las cubiertas de las cápsulas están marcadas utilizando tinta de impresión comestible de color negro que contiene: Shellac Propilenglicol Agua purificada Hidróxido de potasio Oxido de hierro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en su envase original.

12 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa hermética de seguridad (60 cápsulas duras por frasco), o blisters de aclar/aluminio con 14 cápsulas duras por blister y 4 blisters (56 cápsulas duras) por estuche.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMMERCIALIZACIÓN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/009/001 - 002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la Primera Autorización: 8 de mayo de 1996 Renovación de la última autorización: 8 de junio de 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{mes año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Zerit 20 mg cápsula dura

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 20 mg de estavudina. Para la lista completa de Excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura. La cápsula dura es marron opaca y lleva las siglas BMS sobre un código de BMS "1965" marcadas en una parte y "20" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zerit está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Por vía oral.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH (ver también sección 4.4).

Adultos: la dosis recomendada es: Peso del paciente Dosis de Zerit < 60 kg 30 mg dos veces al día (cada 12 horas) 60 kg 40 mg dos veces al día

Adolescentes, niños y lactantes mayores de 3 meses: la dosis recomendada es: Edad y/o Peso del paciente Dosis de Zerit < 30 kg 1 mg/kg dos veces al día (cada 12 horas) 30 kg dosis recomendada para adultos

Para conseguir una absorción óptima, Zerit debe administrarse con el estómago vacío (es decir, al menos una hora antes de las comidas), si esto no fuera posible, se puede tomar con una comida ligera. Zerit puede también administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y mezclando el contenido con los alimentos.

Lactantes menores de 3 meses: consultar la Ficha técnica de la formulación, polvo para solución oral.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Ajuste de la dosis

Neuropatía Periférica: si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica (caracterizada generalmente por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos) (ver apartado 4.4) debería considerarse la posibilidad de cambiar a los pacientes a un tratamiento alternativo, si fuera adecuado. En los casos poco habituales en los que esto no fuese conveniente, debería considerarse la

14 reducción de la dosis de estavudina, siempre que los síntomas de neuropatía periférica estén bajo monitorización y el mantenimiento de la supresión viral sea satisfactorio. Los posibles beneficios de una reducción de dosis deberán sopesarse en cada caso, en función de los riesgos que podría provocar esta medida (como, concentraciones intracelulares más bajas).

Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis inicial.

Insuficiencia renal: se recomiendan las dosis siguientes: Peso del paciente 26-50 ml/min 25 ml/min < 60 kg 15 mg dos veces al día 15 mg cada 24 horas 60 kg 20 mg dos veces al día 20 mg cada 24 horas * Los pacientes en hemodiálisis deberán tomar Zerit al finalizar la sesión de hemodiálisis, y a la misma hora en los días sin sesión de diálisis.

Teniendo en cuenta que en los pacientes pediátricos, la vía urinaria es la principal vía de eliminación de estavudina, el aclaramiento de estavudina podria estar alterado en los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Aunque no se dispone de datos suficientes para recomendar un ajuste específico de la dosificación de Zerit en esta población de pacientes, debería considerarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo de tiempo entre dosis tal como se considera en el caso de los adultos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a estavudina o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica: los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica presentan un riesgo más elevado de desarrollar neuropatía. Si es necesario administrar Zerit en este tipo de pacientes, es esencial una monitorización clínica cuidadosa. Los síntomas de neuropatía periférica se caracterizan por entumecimiento persistente, hormigueo o dolor en los pies y/o las manos.

Pancreatitis: los pacientes tratados con Zerit, con antecedentes de pancreatitis tienen una incidencia de pancreatitis de aproximadamente un 5%, en comparación con aproximadamente un 2% en pacientes sin dicho antecedente. Se debe vigilar de cerca la aparición de síntomas de pancreatitis en pacientes de alto riesgo o en aquéllos que estén recibiendo productos que se sabe están asociados con la aparición de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) se ha comunicado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático, fallo renal o parálisis motora. La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) debe interrumpirse si se producen síntomas de hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.Deberá tenerse precaución cuando se administren NRTIs a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.

Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de estos pacientes de mayor riesgo. (Ver también sección 4.6).

Disfunción hepática: se han registrado casos de hepatitis o insuficiencia hepática, que en ocasiones han sido fatales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de estavudina en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con medicamentos antirretrovirales de combinación tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con estas especialidades farmacéuticas.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En el caso de elevaciones rápidas de los niveles de transaminasas (ALT/AST > 5 veces el límite normal superior, LNS), debería considerarse la interrupción del tratamiento con Zerit y cualquier otro medicamento potencialmente hepatotóxico.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se deberá evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando fuese necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH positivo. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. El conocimiento actual sobre el mecanismo de acción es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de una relación entre la lipomatosis visceral y los Inhibidores de la Proteasa, y la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de la Transcriptasa Inversa (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral o trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase sección 4.8).

En los pacientes a tratamiento con estavudina, existen evidencias de que la toxicidad ADN mitocondrial podría estar asociada con características específicas de lipoatrofia. Esto debería tenerse en cuenta cuando se considere iniciar una terapia antirretroviral de combinación con estavudina.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Ancianos: Zerit no se ha estudiado específicamente en pacientes mayores de 65 años.

Lactantes menores de 3 meses: se dispone de datos de seguridad provenientes de estudios clínicos de hasta 6 semanas de tratamiento realizados en 179 pacientes recién nacidos y lactantes menores de 3 meses (ver apartado 4.8).

16 Se deberá tener en especial consideración la historia del tratamiento antirretroviral administrado a la madre y el perfil de resistencia de la cepa VIH de la misma.

Disfunción mitocondrial: se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido (ver además sección 4.8). Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con estavudina asociada con hidroxiurea y didanosina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización de seguridad del medicamento, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte, las alteraciones hepáticas mortales se detectaron con más frecuencia en los pacientes tratados con estavudina, hidroxiurea y didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración de hidroxiurea en el tratamiento de la infección por VIH.

Intolerancia a la lactosa: la cápsula dura contiene lactosa (180 mg). Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Ya que estavudina se secreta activamente por los túbulos renales, son posibles las interacciones con con otros medicamentos secretados activamente, por ejemplo, con trimetoprim. Sin embargo no se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con lamivudina.

Zidovudina y estavudina son fosforiladas por el enzima celular (timidina quinasa), que fosforila preferencialmente zidovudina, disminuyendo de este modo la fosforilación de estavudina a su forma activa trifosfato. Por ello, no se recomienda la utilización de zidovudina en combinación con estavudina.

Los estudios in vitro indicaron que la activación de estavudina es inhibida por doxorubicina y ribavirina, pero no por con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH que igualmente se fosforilan, (por ej: didanosina, zalcitabina, ganciclovir y foscarnet). Por lo tanto, la coadministración de estavudina con doxorrubicina o ribavirina deberá asumirse con precaución. No se ha investigado la influencia de estavudina sobre las cinéticas de fosforilación de otros análogos de nucleósidos distintos de zidovudina.

No se han observado interacciones clínicamente significativas de estavudina o de estavudina y didanosina con nelfinavir.

La estavudina no inhibe a las principales isoformas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 por lo tanto, es poco probable que haya interacciones farmacológicas clínicamente significaticas con medicamentos que sean metabolizados por estas vías.

Como la estavudina no se une a las proteínas plasmáticas, no se espera que afecte a la farmacocinética de los medicamentos unidos a estas proteínas.

No se han realizado estudios específicos de interacción con otros fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

Zerit no debería administrarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada, pero se han observado casos de anomalías congénitas y abortos.

El estudio AI455-094, realizado en Sudáfrica, fue un estudio de prevención de la transmisión madre- hijo en el que se incluyeron 362 parejas madre-hijo. Las mujeres embarazadas sin tratamiento previo fueron incluidas en el estudio en la semana 34-36 de la gestación y tratadas hasta el momento del parto. Como profilaxis antirretroviral se administró a los recién nacidos la misma medicación que se había administrado a la madre durante las 36 horas posteriores al parto y hasta las 6 semanas de vida. En las ramas de tratamiento del estudio en que se incluía estavudina, los recién nacidos eran tratados con 1 mg/Kg de estavudina, dos veces al día durante 6 semanas. El tiempo máximo fue en algunos casos hasta 24 semanas de edad. Las parejas madre-hijo fueron randomizadas según el tratamiento recibido, estavudina (N= 91), didanosina (N= 94), estavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89). Los promedios de intervalos de confianza 95% para la transmisión madre a hijo fueron de, 5.4-19.3% (estavudina); 5.2-18.7% (didanosina); 1.3-11.2% (estavudina + didanosina) y 1.9-12.6% para zidovudina.

Los datos de seguridad preliminares de este estudio (ver también sección 4.8) mostraron un incremento de la mortalidad infantil en el grupo tratado con estavudina + didanosina (10%) en comparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una incidencia más elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

En este estudio no se recogieron datos sobre el contenido de ácido láctico en suero. Sin embargo, se ha notificado acidosis láctica (ver apartado 4.4), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento anti-retroviral. En animales, solamente se ha observado toxicidad embriofetal a niveles elevados de exposición. Estudios preclínicos han demostrado transferencia de estavudina a traves de la placenta (ver apartado 5.3).Hasta que se disponga de datos adicionales, Zerit debe administrarse durante el embarazo sólo después de haberlo considerado cuidadosamente, la información de que se dispone es insuficiente para recomendar Zerit en la prevención de la transmisión madre a hijo del VIH. Además, la combinación de estavudina y didanosina deberá ser utilizada con precaución durante el embarazo y se recomendará solamente si el beneficio potencial prevalece claramente sobre el riesgo potencial.

Se recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH a los niños. Los datos disponibles sobre la excreción de estavudina en la leche humana, son insuficientes para establecer el riesgo en el lactante. Estudios en ratas lactantes demostraron que estavudina se excreta en la leche materna. Por esta razón debe recomendarse a las madres interrumpir la lactancia antes de tomar Zerit.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En base a las propiedades farmacodinámicas de estavudina, es poco probable que Zerit afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

18 4.8 Reacciones adversas

Adultos: existe disponible una amplia experiencia de seguridad con Zerit utilizado en monoterapia y en regímenes de combinación. Muchas de las reacciones adversas graves notificadas con estavudina fueron compatibles con el curso de la infección por VIH o con los efectos secundarios de tratamientos concomitantes.

Neuropatía periférica: En los estudios en combinación de Zerit con lamivudina más efavirenz, la frecuencia de los síntomas neurológicos periféricos fue del 19% (6% de moderado a grave), con un promedio de discontinuación debido a la neuropatía del 2%. En los estudios en monoterapia con Zerit la neuropatía periférica fue dosis-dependiente y requirió modificación de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los pacientes generalmente experimentaron resolución de los síntomas tras la interrupción o la reducción de la dosis.

Pancreatitis: la pancreatitis, en ocasiones fatal, se presentó en hasta un 2-3% de los pacientes reclutados en ensayos clínicos de monoterapia (ver apartado 4.4). La pancreatitis fue detectada en < 1% de los pacientes en los estudios de terapia de combinación con Zerit.

Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, generalmente asociada con hepatomegalia y esteatosis hepática graves, con el uso de análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de hepatitis o fallo hepático, fatales en algunos casos, con el uso de estavudina y con otros análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4).

Síndrome de Reactivación Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (véase sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (véase sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación está definida aplicando la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1,000, < 1/100); rara (> 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Reacciones adversas (moderadas a graves) fueron notificadas por 467 pacientes tratados con Zerit en combinación con lamivudina y efavirenz en dos ensayos clínicos aleatorios y un estudio de continuación a largo plazo (investigación total llevada a cabo: 56 semanas de mediana extendiendose a 119 semanas). Las siguientes reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el régimen del estudio en base a atribución de los investigadores y han sido identificadas como frecuentes:

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea; dolor abdominal, náusea; vómitos; dispepsia

Alteraciones generales y Frecuentes: fatiga condiciones en el punto de Poco frecuentes: astenia administración:

Alteraciones hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatitis o ictericia

Trastornos nutricionales y del Frecuentes: lipoatrofia*, lipodistrofia metabolismo: Poco frecuentes: acidosis láctica (incluyendo debilidad motora en

Trastornos musculoesqueléticos Poco frecuentes: artralgia, mialgia y del tejido conectivo:

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: síntomas neurológicos periféricos incluyendo

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión

Trastornos de la piel y tejidos Frecuentes: erupción, prurito subcutáneos: Poco frecuentes: urticaria

* Fue observada lipoatrofia en un estudio de seguimiento a largo plazo de estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz (seguimiento total: una mediana de 148 semanas hasta 207 semanas).

Los porcentajes de interrupción del tratamiento debido a los efectos indeseables fueron de 7% para los pacientes tratados con Zerit.

Fueron notificadas anomalías en los parámetros de laboratorio en estos dos ensayos clínicos y en otro estudio de seguimiento que están en desarrollo incluyendo elevaciones de GPT (> 5 x LNS) en un 3%, de GOT (> 5 x LNS) en un 2% y de lipasa ( 2,1 LNS) en un 3%, de los pacientes en el grupo de Zerit. Se ha notificado neutropenia (< 750 células/mm3) en un 5%, trombocitopenia (plaquetas < 50.000/mm3) en un 2%, y baja hemoglobina (< 8 g/dl) en < de 1% de los pacientes que recibieron Zerit. En estos estudios no fue evaluada la macrocitosis, pero en un estudio realizado anteriormente se detectó que Zerit estaba asociado con ella (MCV > 112 fl en 30% de los pacientes con Zerit.

Adolescentes, niños y lactantes: los efectos adversos y las anomalías graves en los parámetros de laboratorio comunicados en pacientes pediátricos en el rango de edad comprendida entre el nacimiento y la adolescencia que recibieron estavudina en estudios clínicos, fueron en general, similares en tipo y frecuencia a los observados en adultos. No obstante, es menos frecuente la neuropatía periférica clínicamente significativa. Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricos de edades entre 3 meses y 6 años recibieron 2 mg/kg/día de Zerit durante una media de 6.4 meses; un estudio clínico controlado donde 185 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit solo o en combinación con didanosina, desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un estudio clínico donde 8 pacientes recién nacidos recibieron 2 mg/kg/día de Zerit en combinación con didanosina y nelfinavir, desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.

En el estudio AI455-094 (ver también sección 4.6) el período de seguimiento de la seguridad fue limitado, de sólo 6 meses, lo que resulta insuficiente para detectar a largo plazo, reacciones adversas

20 neurológicas y toxicidad mitocondrial. Anomalías importantes en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 detectadas en el grupo de 91 lactantes tratados con estavudina fueron: neutrófilos bajos en un 7%, hemoglobina baja en un 1%, incremento de ALT en un 1%, y sin anomalías en cuanto a la lipasa. Las posibles alteraciones del ácido láctico en suero, no fueron recogidas. No se detectaron diferencias notables en la frecuencia de las reacciones adversas entre los grupos de tratamiento. Hubo, sin embargo, un incremento de la mortalidad infantil en el grupo de estavudina + didanosina (10%) en comparación con los grupos tratados con estavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una incidencia muy elevada de partos con fetos muertos en el grupo estavudina + didanosina.

Post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas espontáneamente despues del lanzamiento del producto, durante su comercialización:

Alteraciones del sistema sanguineo y Desconocida: tromboc



Prospectos de medicamentos.